Tony Wyss-Coray教授
斯坦福大學醫學院神經學教授Wyss-Coray多年來一直致力於研究大腦因年齡增長而不再敏銳的問題。他研究的焦點是一類稱為小膠質細胞的腦細胞，它既可作為大腦的免疫細胞，也可作為其清潔工，即消除在正常代謝活動過程中累積的細胞碎片和蛋白質沉積物。
通常來說，在衰老的大腦中，小膠質細胞的清理能力會下降。為什麼會發生這種情況？以及這種功能下降在多大程度上導致了與年齡相關的認知損失？目前還不清楚。但是，我們可以肯定的是，無論如何，小膠質細胞的不良表現在神經退行性病變中起著一定的作用。
Wyss-Coray說：“最近發現，許多與阿爾茨海默症有關的高風險變異基因，只在小膠質細胞中活躍。在阿爾茨海默病患者，以及包括帕金森病和肌萎縮側索硬化症在內的其他神經退行性疾病患者中，小膠質細胞基因的激活模式是不正常的。”
“我們認為，我們可能已經找到了一種方法，讓這些細胞重新回到正軌。”相關研究發表在《Nature》上。
https://doi.org/10.1038/s41586-019-1088-4
阻斷基因的功能
研究人員挑選了大約3,000個基因，這些基因編碼的蛋白質可能是藥物靶點，也可能已經成為藥物開發的焦點。通過單基因阻斷，探究小鼠小神經膠質細胞吞噬熒光標記的乳膠微粒的能力。（熒光越亮，表明小神經膠質細胞的吞噬功能越強。）
“這像是垃圾運輸公司的說明書，”Wyss-Coray說。“我們想知道：‘這是垃圾車的車輪故障？車廂生鏽？意外的垃圾溢出？懶惰或訓練不足的員工？還是街道狀況不佳？’”
通過平行實驗，研究人員從3，000個基因中篩選在年輕小鼠和年老小鼠海馬小膠質細胞中表達活性不一致的基因。
令人驚訝的是，研究人員發現只有一個基因——CD22，影響了小膠質細胞的吞噬作用，並且其在小膠質細胞中的活性隨著年齡的增長而顯著增加。較老的小膠質細胞比較年輕的小膠質細胞產生了更多的這種基因的拷貝——這是該基因圖譜所對應的蛋白質產量上調的一種表現——並且破壞它的功能會大大改善了小膠質細胞的吞噬作用。
因此，他們專注於CD22，這種基因在小鼠和人類身上都有發現。
在後續的實驗中，CD22蛋白出現在老年小鼠小膠質細胞表面的頻率是年輕小鼠小膠質細胞表面的三倍。通過特異性的結合，這些蛋白質可以被抗體阻斷。抗體體積較大，不易穿透細胞，但它們對靶向細胞表面蛋白質非常有效。
抗體注射
Wyss-Coray的團隊將CD22蛋白的抗體注射到小鼠大腦一側的海馬體內，在另一側注射實驗對照組。
除了這些抗體，科學家們還使用熒光標記的髓磷脂片段。這種物質覆蓋著許多神經細胞，為神經細胞提供隔離環境。但髓鞘碎片在老化的大腦中堆積，並已被證明超出了小膠質細胞清除它的能力。
Wyss-Coray和他的同事發現，48小時後，相比於接受“假”抗體，他們注射到小鼠海馬的髓鞘碎片水平在接受CD22阻斷抗體後明顯降低。
“小膠質細胞是小鼠大腦中唯一真正表達CD22蛋白的細胞，所以這種差異可能是由於CD22阻斷抗體對小膠質細胞的影響，”Pluvinage說。
研究人員進行了類似的實驗，選取了β-澱粉樣蛋白的蛋白質，這一蛋白在大腦中的積聚是阿爾茨海默病的標誌，以及α-突觸核蛋白，一種與帕金森病相似的蛋白質。在這兩種情況下，暴露在CD22阻斷抗體下的小膠質細胞在吞噬神經退化相關物質方面都優於大腦另一側的同類細胞。
然後，研究人員將實驗時間從48小時延長到1個月，並且對大腦兩側都進行CD22抗體阻斷。除了與早期實驗一致的結果外，研究人員還觀察到抗體阻斷組的小鼠在學習和記憶測試中表現明顯優於對照組。
實驗總括圖示 圖片來源：參考資料[2]
“小鼠變聰明瞭，”Wyss-Coray說。“阻斷他們的小膠質細胞上的CD22使他們的認知功能恢復到年輕小鼠的水平。我們認為CD22將是用於治療神經退行性疾病的新靶點。”
End
參考資料：
[1] Blocking protein's activity restores cognition in old mice
[2] CD22 blockade restores homeostatic microglial phagocytosis in ageing brains
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