短時間內PLT急劇下降，若存在相關藥物暴露因素，要考慮藥物誘導的血小板減少可能。
文丨簡書
審稿專家丨唐群中 北京大學首鋼醫院
來源丨醫學界心血管頻道
“叮鈴鈴——”一陣急促的電話鈴聲打破了監護室安靜的早查房。
PTL減少了17萬，這是什麼情況？
“醫生，檢驗科電話回報危急值：8床，血小板計數（PLT） 2*109/L。”護士遞過來危急值記錄本。
咦？什麼情況。
8床，45歲中年男性，昨天因急性前壁ST段抬高型心肌梗死由急診收入，急診冠脈造影示前降支急性閉塞，植入支架一枚。術前急診室化驗PLT 176*109/L。
不到一天的時間，PLT怎麼減少了17萬？
這是個急診PCI的患者，因為冠脈血栓負荷重，除了口服阿司匹林+氯吡格雷雙聯抗血小板外，還持續泵入替羅非班強化抗栓。
現在PLT這麼低，自發性出血的風險極高，需要停用抗栓藥物；可是術後還不到24小時，如果停用抗栓藥物，急性支架內血栓形成的風險也會增加，這……可真是進退兩難：要不要停抗栓藥物呢？
無出血傾向，是假性血小板減少嗎?
幸好領導在身邊。
“PLT＜10*109/L，為極重度減少，有腦出血等危及生命的出血風險，停用所有抗血小板藥物，化驗血型。你去補充問下病史，重新體格檢查，查一下患者有沒有出血傾向。”
好在這個患者既往沒有消化系統、神經系統出血病史，也沒有消化系統、神經系統基礎病，無其他系統出血史，無抗血小板、抗凝藥物用藥史，無血液系統疾病史。目前無不適主訴，穿刺點及全身皮膚粘膜無瘀點瘀斑，無咳血、嘔血、黑便、尿血。
翻看早晨的化驗結果，血紅蛋白（HGB） 138 g/L，凝血功能（PT、APTT、TT、FBG、FDP、D-dimer）正常。出血傾向不明顯，囑患者嚴格制動，監測血壓、心率，維持血壓、心率波動正常範圍內。
“打電話給檢驗科，用血常規那管血做一個外周血塗片，鏡下觀察有沒有血小板聚集；另外，用一個枸櫞酸抗凝管採血重新送檢血常規，除外乙二胺四乙酸鹽（EDTA）依賴性假性血小板減少。”領導邊查房邊指示。“不過，這個患者假性血小板減少的可能性不大，畢竟昨晚急診的化驗結果PLT正常。”
果然，半小時後接到檢驗科的危急值回報：PLT測不出，外周血塗片未見血小板聚集，並且視野下一個血小板也沒找見。
不是假性血小板減少，那會是什麼呢？
無血小板減少症病史，短時間內血小板計數急劇下降，有應用抗栓藥物因素，考慮藥物誘導性血小板減少症可能性大。列一下該患者的用藥清單，整個治療過程中用到的可能致血小板減少的藥物包括：
“
阿司匹林 400 mg 口服
氯吡格雷 375 mg 口服
肝素 7,000 IU 急診冠脈造影應用
替羅非班 12 mg 術後持續泵入
”
這四種藥物，哪一個是綁架血小板的凶手呢？
目前的文獻報道，阿司匹林或氯吡格雷致血小板減少的發生率極低（12/1,000,000），且多表現為血栓性血小板減少性紫癜。因此我們首先把目光聚焦在肝素和替羅非班兩者身上。
肝素是罪魁禍首嗎？怎麼判斷？
肝素誘導的血小板減少（HIT）發生率為1%左右，分為Ⅰ和Ⅱ兩型。Ⅰ型HIT較常見，為非免疫性反應，血小板計數下降幅度較小，一般不會＜60*109/L，不會出現出血和栓塞併發症，無需停用肝素製劑，血小板可自行恢復。
但Ⅱ型HIT需要引起重視，為免疫介導的抗體反應，應用肝素後血小板被激活產生血小板因子4，肝素與之結合形成肝素-血小板因子-4複合物。該複合物與鄰近血小板結合，導致更多血小板活化、聚集，釋放血小板因子4和促凝促炎微顆粒，產生大量凝血酶。此過程周而復始，一方面使血小板數量急劇下降，另一方面導致矛盾性血栓形成。
臨床表現為應用肝素後的5-10天，PLT明顯下降（降幅＞50%）。但是，雖然PLT明顯下降，出血併發症並不多見，更多表現為血栓栓塞事件，可導致危及生命的血栓栓塞綜合徵，包括心、腦、肢體血管的血栓形成和肺動脈栓塞等。
目前臨床上根據血小板減少幅度、出現時間、是否有血栓形成及血小板減少的原因4個方面來預測HIT（4T’s 評分）。其中，血小板減少出現時間對於HIT鑑別診斷意義較大。
表1：4T’s 評分。0-3，4-5，6-8分別對應低（≤5%）、中（~14%）、高（~64%）可能性的HIT
對照該患者，PLT≤10*109（0分）；肝素注射≤4天，且最近未注射肝素（0分）；無血栓形成（0分）；不能除外其他引起血小板減少的原因（1分）。4T’s 評分總分1分，HIT可能性＜5%，故暫不考慮HIT。
替羅非班誘導的血小板減少，表現如何？
替羅非班屬於血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑（GPI）類抗血小板藥物，GPI類藥物誘導的血小板減少（GIT）發生率為1.1%-1.9%，重度GIT（PLT＜50*109/L）的發生率為0.2%-0.5%。
國內報道的替羅非班誘導的血小板減少發生率為0.5%-2%左右，明顯低於阿昔單抗。GIT的發生機制尚未清楚，主要考慮免疫介導可能性大。替羅非班與血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體結合使後者構象發生改變，形成新的抗原決定簇，被肝臟或血液中預存的抗體識別、清除。
需要強調的是，發生過GIT的患者，因其體內依然存在可導致GIT的抗體，故此後仍需禁用替羅非班。
GIT一般發生在用藥後1-24小時內，且PLT在停藥後1-6天內即可恢復至正常範圍。與HIT不同，出血常常是GIT的唯一症狀，從皮膚黏膜出血點至嚴重的腦出血不等，部分患者伴有發熱、呼吸困難、低血壓甚至嚴重的過敏反應。
該患者首次應用替羅非班，持續泵入20小時後PLT從正常範圍內將至幾近為0，且不符合HIT診斷，故考慮替羅非班誘導的血小板減少。
PLT這麼低，能不能輸注血小板？
臨床工作中遇到藥物誘導的急性重度血小板減少（藥物暴露24小時內PLT≤ 20*109/L），決定是否輸注血小板前一定要鑑別診斷Ⅱ型HIT。
這是因為，Ⅱ型HIT患者輸注血小板會加劇免疫反應，產生更多的肝素-血小板因子-4複合物、激活更多的血小板、形成更多的血栓，導致更多的栓塞。
因此，Ⅱ型HIT的治療不建議輸注血小板，或者可以根據臨床情況在激素衝擊治療後酌情考慮輸注血小板。而急性重度GIT，若合併活動性出血或PLT≤ 20*109/L，要考慮輸注血小板。也有個案報道應用丙種球蛋白和激素衝擊抑制免疫反應，但尚無足夠證據支持。
本文病例中的患者，在第一天停用替羅非班泵入，接受了1個單位血小板輸注，第二天PLT上升到30*109/L，未再輸注血小板。綜合考慮支架內血栓形成等風險，恢復了阿司匹林100 mg/日、氯吡格雷75 mg/日口服，第三天PLT繼續上升至52*109/L，第五天PLT開始恢復至正常範圍。
1周後患者接受了擇期介入治療，術中應用肝素9000 IU，術後複查PLT正常（圖2）。進一步證明，該患者的血小板減少與阿司匹林、氯吡格雷、肝素無關。
圖2：患者住院期間PLT趨勢圖
小 結
短時間內PLT急劇下降，若存在相關藥物暴露因素，要考慮藥物誘導的血小板減少可能。
停用抗栓藥物是治療藥物誘導的急性重度血小板減少（藥物暴露24小時內PLT≤ 20*109/L）的基石。
考慮輸注血小板前需要鑑別Ⅱ型HIT。Ⅱ型HIT可引起PLT急劇下降，臨床表現以血栓栓塞為主。根據指南推薦可採用4T’s 評分協助鑑別診斷。Ⅱ型HIT的治療不建議血小板輸注。
替羅非班的臨床應用逐漸增多，臨床醫生需要警惕GIT的發生。替羅非班應用24小時內需要監測PLT。若無出血傾向，PLT＜ 50*109/L需要停用替羅非班，PLT＜ 20*109/L需要考慮血小板輸注。若合併活動性出血，需要根據出血量、出血速度、出血部位酌情輸注紅細胞和血小板。
專家簡介
唐群中
唐群中，男，碩士，心血管內科副主任醫師，任中國醫促會中老年醫療保健分會青委會委員，北京醫學會心電生理和起搏分會第二屆青年委員會委員，北京醫學會血栓與止血分會青年委員會委員，北京中西醫結合學會第一屆核醫學專業委員會臨床學組委員，1999年畢業於華西醫科大學，2007年獲北大醫院心血管內科碩士學位， 2014年取得心內科起搏電生理證書，2015年獲首鋼公司優秀共產黨員。從事心血管內科工作十餘年，先後於北大醫院、朝陽醫院、上海新華醫院進修學習起搏器植入及射頻消融術，擅長各種緩慢及複雜快速心律失常、心力衰竭的藥物和介入治療。
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