崇禎十年（1637年），大明朝亦是內憂外患，搖搖欲墜。遼東有虎視眈眈的後金，中原有此起彼伏的農民起義，內外敵人的夾攻使得明朝軍隊疲於奔命，節節失利。就在這一年，崇禎擢升楊嗣昌出任兵部尚書。楊嗣昌主張立即對後金停戰講和，調遼東兵力回防圍剿農民起義軍，並制定了著名的‘四正六隅’軍事策略。所謂‘四正六隅’是“以陝西、河南、湖廣、江北為四正，四巡撫分剿，而專防延綏、山西、山東、江南、江西、四川，為六隅，六巡撫分防而協剿，是謂十面之網，而總督、總理二臣隨賊所向，專征討”。楊嗣昌看出了農民軍沒有根據地，只能流動作戰的致命缺陷，採用‘四正六隅十面網’層層設防，步步推進，箍死農民起義軍的流動性，而最終將其圍剿在天羅地網裡。
崇禎十三年（1640年），崇禎派楊嗣昌到前線督師，此時的明朝政府軍大多調往遼東同後金死磕，而與農民軍對陣的大多是東拼西湊的雜牌，但楊嗣昌麾下的左良玉和賀人龍卻是富有軍事實戰經驗的悍將，特別是賀人龍嗜血成性地屠殺農民起義軍俘虜，人稱‘賀瘋子’。經過一段時間的考察，楊嗣昌認為左良玉‘有大將才，兵亦可用’，打算向崇禎推薦他做平賊將軍。聞訊之後的左良玉不知咋地，就變得飛揚跋扈，不聽命令。而同時賀人龍又屢次打敗農民軍，楊嗣昌不爽左良玉就偷偷地暗許賀人龍做平賊將軍。同年三月，左良玉和賀人龍聯手在瑪瑙山大敗張獻忠。到了論功行賞的時候，左良玉排第一，賀人龍排第二。楊嗣昌又怕得罪了左良玉，就派人通知賀人龍再等一等。這一下，賀人龍大失所望，他不僅把此事告訴了左良玉，而且他索性接受了張獻忠的賄賂，將農民軍殘部放虎歸山。更要命的是，他從此效仿左良玉，不再接受楊嗣昌的約束。到了後來，張獻忠的農民軍攻佔四川瀘州，賀人龍親率重兵駐紮在小市廂，雖然就一河之隔，但賀人龍就是保存實力，避戰不出。
崇禎十四年（1641年），張獻忠兵行險著，突襲襄陽，發起一次斬首行動，將襄王朱翊銘在城樓上當場殺掉。楊嗣昌此時身患重病，聽到明朝親王被殺的消息又驚又怕就一命嗚呼了。賀人龍因其屢次主動避戰，又不回援相救而被崇禎殺掉。襄陽的陷落、楊嗣昌的去世也意味著‘四正六隅’策略的全面失敗。軍中無戲言，面對僅有的悍將，楊嗣昌不是最大限度地發揮他們的軍事才能，而是用小利引誘一個又打壓一個，這種做法真心不正派，加之後來言而無信，怎麼還會有將領真心實意地為他效命？
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