導讀
相對傳統化療藥物，分子靶向藥物以其低毒、高效等特性逐漸成為惡性腫瘤治療的重要手段。但靶向藥物治療在臨床應用中，仍有些不良反應需要臨床醫師提高警惕，比如吉非替尼引起皮疹、腹瀉，貝伐單抗引起高血壓、出血、穿孔，赫賽汀引起的心臟毒性等。
早期快速診斷並採取有效干預措施是改善腫瘤患者預後的重要手段，對改善患者生活質量和提高靶向治療效果也尤為重要。
【EGFR-TKIs】
EGFR-TKIs包括吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、阿法替尼(Afatinib)等 ，通過阻斷癌細胞內EGFR 酪氨酸激酶磷酸化激活信號及下游 MAPK 和 AKT 信號通路，促進凋亡、遏制增殖、抗腫瘤血管生成等達到抑制腫瘤的作用。
在伴有 EGFR 敏感突變的晚期性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的治療中發揮了重要作用，療效明確，能顯著延長了患者的無進展生存期。
1、皮膚毒性
包括：皮疹、甲溝炎及甲裂、毛髮改變、皮膚乾燥、超敏反應、黏膜炎等。其中最突出的是皮疹(60%～80%)，一般在用藥後2周內出現，多見於頭皮、面部、頸部、胸背部等。
1) 輕度皮疹，可局部塗抹皮膚外用藥，同時保持身體清潔及皮膚溼潤，通常可明顯緩解。
2) 中度皮疹可使用氫化可的鬆、克林黴素局部治療。
3) 重度患者還可聯合中等劑量甲強龍進行治療，嚴重者可適當減量。
2、消化系統毒性
1) 腹瀉發生率約為 55%，其中 3/4 度毒性為 6%。輕度腹瀉比較容易控制，對症治療或短期的洛哌丁胺即可緩解，幾乎不需要調整 TKls藥物劑量。
2) 噁心與嘔吐發生率約為 30%，其中 3 度毒性為 7%。輕中度症狀可考慮甲氧氯普胺、地塞米松、苯海拉明聯合應用以提高止吐效果，必要時每天一次氯丙嗪治療也能有效控制噁心嘔吐症狀，症狀嚴重時需要應用 5-羥色胺受體拮抗劑類治療。
3) 口腔黏膜炎、口腔潰瘍。保持口腔衛生、儘量吃軟食、少食多餐、忌辛辣硬熱食物等加以控制，還可使用洗必泰等口腔清潔劑治療，疼痛嚴重者可以加用 20% 利多卡因、硫糖鋁等局部用藥。
3、間質性肺炎
是 EGFR-TKI 少見但極為嚴重的併發症，其發生率 2%—3%。表現為新發作的或加重的呼吸困難、低氧血癥、限制性通氣障礙及彌散功能減低。在服藥期間應定期進行胸部 X 線和 CT 檢查，出現原因不明的咳嗽、氣急等呼吸道症狀時要考慮間質性肺炎的可能，須立即停藥並及時進行進一步的檢查。一旦確診為 EGFR-TKI 引起的間質性肺炎，應避免用藥並積極應用高劑量糖皮質激素治療。
【抗VEGF 單抗】
貝伐單抗（Bevacizumab）為重組人源化單克隆抗體，通過與血管內皮生長因子 (VFGF) 結合，阻斷 VEGF 與其受體(VEGFR) 作用，減少微血管生長並抑制腫瘤增殖。在晚期結直腸癌、肺癌患者應用較多。
1、高血壓
高血壓是貝伐單抗常見的不良反應，發生率約為 30%，這是由於貝伐單抗主要影響血管內皮細胞生存和增殖，對血壓的影響具有劑量依賴性。
1) 對應用抗血管生成藥物後新發的高血壓病人可以使用鈣離子拈抗劑控制血壓，如安內真（苯磺酸氨氯地平片）、拜新同（硝苯地平控釋片）；
2) 血壓控制穩定的病人如果在接受抗血管生成藥物治療後出現血壓升高，應考慮原有降壓藥加量或加用另一種降壓藥物。如口服降壓藥無法控制高血壓，則應終止抗血管生成藥物的使用；
3) 既往有高血壓病史且血壓控制不穩定的病人不應接受接受抗血管生成藥物的治療。
2、出血
發生率約為 35%，以短暫的鼻衄最常見，出血事件主要是腫瘤相關的出血和微量黏膜與皮膚出血。在治療期間，應密切監測患者凝血功能、血壓等。這類副作用一般都很輕，無須處理就可恢復。對嚴重中樞神經出血或其他部位 3／4 度出血，應立即終止貝伐單抗治療。
3、血栓栓塞
血栓栓塞包括動脈血管栓塞 (ATE) 和靜脈血管栓塞(VTE)，使用貝伐單抗治療時，ATE 及 VTE風險都會明顯增加，主要影響血管內皮細胞生成和增殖的抗 VEGF 藥物，可使基質下的促凝血磷脂暴露。
為防止血栓栓塞的發生，在治療期間應鼓勵病人多下床活動，定時對下肢進行局部按摩，並密切監測患者的血壓及血栓栓塞相關症狀的情況，特別是年齡大於 65 歲的老年患者。如出現血栓發生的症狀和體徵，應給予正確的溶栓抗凝治療，並停用抗 VEGF 藥物。
4、蛋白尿
腎小球足細胞表達的 VEGF 是維持腎小球內皮細胞正常結構和功能所必須的，抑制了 VEGF 可破壞腎小球濾過屏障，最終形成蛋白尿。貝伐單抗可增加蛋白尿發生的風險，其發生率約為 9%。
蛋白尿通常呈可逆性，大多數無症狀，對於接受 VEGF 抑制劑治療的患者應密切檢測肌酐、腎功能、血壓和蛋白尿，對蛋白尿 ++～+++ 的病人應行 24 小時尿蛋白定量檢測，尿蛋白大於 2g的患者應暫停貝伐單抗使用。
5、胃腸道穿孔
是少見卻對患者生命具有潛在威脅的不良反應，其典型症狀包括腹痛、噁心、嘔吐、便祕、發熱等。在貝伐單抗聯合化療藥物的治療中，2%～4% 的患者可發生胃腸道穿孔。
因此，患者在治療前應進行風險評估，有慢性炎症性疾病、消化性潰瘍病史及同時使用皮質類固醇、非甾體抗炎藥都預示著可能發生胃腸穿孔；在手術前後 28 天內及術後傷口裂開的患者，應避免使用 VEGF抑制劑。
【抗 HER2 單抗】
在原發性乳腺癌患者中有 25%～30% 的患者 HER2 過度表達，曲妥珠單抗(Trastuzumab)通過抑制 HER2 過度表達，抑制腫瘤細胞的增殖。
心臟毒性是曲妥珠單抗最主要的不良反應。高齡病人、既往心臟病史、胸部放療史、蒽環類藥物使用史都會增加曲妥珠單抗的心臟毒性。因此在首次曲妥珠單抗之前，應充分評估患者心功能。
1) 對 LVEF 相對治療前絕對降低≥16% 或者 LV
EF 低於正常值範圍且相對治療前絕對降低≥10% 時，應停止曲妥珠單抗治療。
2) 若在曲妥珠單抗治療期間發生有症狀的心力衰竭，應給予利尿藥、強心苷類藥物和／或血管緊張素轉化酶抑制劑等標準治療。
3) 對於有臨床症狀的心力衰竭患者，建議停止曲妥珠單抗用藥。
【ALK 激酶抑制劑】
對於 ALK 陽性的 NSCLC患者，其小分子酪氨酸激酶抑制劑克唑替尼(Crizotinib)顯示出了顯著的治療活性，並可延長患者的生存期。
視覺障礙是克唑替尼最常見的不良反應，如閃光，視力模糊，重影等，常常在早晨或晚間出現，往往持續不到 1 分鐘，對患者的生活影響並不明顯。注意在治療前應告知患者可能的視覺問題，在治療過程中如果患者視覺障礙較明顯，需要叮囑患者在症狀改善前不要駕駛機動車。如果視覺障礙顯著加劇，則應接受進一步的專科檢查和處理。
【抗CD20 單抗】
抗 CD20,單抗利妥昔單（美羅華）抗聯合化療是治療 B 細胞淋巴瘤的標準方案。
乙型肝炎病毒（HBV）再激活在乙肝患者常發生，有些情況是致命的。對於乙型肝炎高危患者而言，在開始利妥昔單抗治療前應考慮進行乙型肝炎病毒 （HBV） 篩查。
乙型肝炎病毒攜帶者和具有乙型肝炎病史的患者在使用利妥昔單抗治療期間和治療後幾個月內，應密切監測活動性 HBV 感染的臨床體徵和實驗室指標。如HBV-DNA很高，建議化療前及化療後服用恩替卡韋抗病毒治療，進而降低 HBV 再激活和急性肝炎的發生率。
【多靶點藥物】
目前應用較廣泛的小分子酪氨酸激酶多靶點抑制劑包括索拉非尼 (Sorafenib)、舒尼替尼(Sunitinib)，主要應用於晚期肝細胞癌、腎細胞癌治療。
手足綜合徵是該類藥物較典型的不良反應。索拉非尼和舒尼替尼引起手足綜合徵的發生率分別為33.8% 和 19%，表現為強烈疼痛感、皮膚功能喪失。傳統化療藥物如氟尿嘧啶、卡培他濱引起的手足綜合徵的臨床特徵是疼痛、對稱性紅斑以及掌心、腳底紅腫脫皮，而多激酶抑制劑所致的手足綜合徵呈現過度角質化的特徵。
出血手足綜合徵的患者，可採取避免長時間站立，著棉襪、墊軟質的鞋墊減輕足部壓力等措施改善症狀。
文/南昌大學第一附屬醫院 Haixin