邱立新醫生
復旦大學腫瘤學博士，現就職於復旦大學附屬腫瘤醫院腫瘤內科。主要從事胃癌、腸癌等實體腫瘤的規範化治療。
"邱立新醫生
復旦大學腫瘤學博士，現就職於復旦大學附屬腫瘤醫院腫瘤內科。主要從事胃癌、腸癌等實體腫瘤的規範化治療。
腫瘤的晚期治療由上個世紀的化療，到後來的靶向治療，再到目前日益紅火的免疫治療。治療手段越來越多，生存期也越來越好。對於目前如日中天的免疫治療和靶向治療，很多患者很困惑，不知道該如何選擇。
選擇免疫治療還是靶向治療，一點都不難
舉個例子，免疫治療和靶向治療就好像選擇出行工具一樣，動車和飛機哪個更好？如果你從南京到上海肯定選擇動車，不會選飛機。如果你從上海到雲南，路途太遠，你肯定選擇飛機，不會選動車。沒有哪個更好，只有哪個更合適。那麼，到底該如何判斷呢，今天邱醫生給大家科普一下。
作用機制不同
靶向治療作用於腫瘤細胞的特定信號傳導通路，直接殺死有突變的腫瘤細胞。以肺癌中EGFR突變為例，靶向藥物易瑞沙通過作用於有EGFR敏感突變的細胞，可以達到加速腫瘤細胞凋亡。
免疫治療（即抗PD1/抗PD-L1治療）不是直接殺傷癌細胞，而是讓身體的免疫系統來殺滅癌細胞。
免疫細胞（T細胞）就像警察，在身體內尋找不法分子加以消滅。T細胞表面有一種名為PD-1的蛋白。如果是正常的細胞，表面會有PD-L1蛋白；T細胞表面的PD1蛋白和正常細胞表面的PDL1蛋白結合後能夠相處很融洽。但作為腫瘤細胞，細胞表面沒有PD-L1蛋白，那就慘了，T細胞就要揍得它體無完膚。這是T細胞辨識腫瘤細胞的機制之一。
但是癌細胞很聰明，很多癌細胞表面也能表達PD-L1，試圖逃過免疫細胞T細胞對其的殺傷作用。而我們用的免疫治療正是利用這個特點，注入抗PD1/抗PD-L1抗體，結合腫瘤細胞表面的PD-L1.使其能夠被人體的免疫系統T細胞識別，而達到殺傷腫瘤的作用。所以，可以解釋為什麼免疫治療是抗腫瘤治療的神藥，因為它從根本上調動體內的免疫系統殺傷腫瘤細胞。
起效時間不同
靶向治療起效快，一般為一個月治療複查一次CT/MRI/PETCT評價治療效果，很多患者自身症狀緩解大概在幾天的時間。如果患者使用靶向藥物一個月，複查病灶還是在進同時症狀也沒有減輕，說明無效，建議停用靶向藥。
免疫治療起效慢，主要原因是免疫藥物是通過激活免疫系統，而間接殺死癌細胞。免疫治療PD-1/PD-L1抑制劑起效的時間通常在3個月左右，因此建議患者每8～10周複查一次腫瘤部位的CT或MRI，判斷腫瘤大小情況、對比過往情況，從而判斷治療效果。同時治療4-6周要區分“假性進展”和“超進展”。
精準治療程度不同
靶向治療患者在進行靶向治療前需要做一下基因檢測，如肺癌患者做EGFR、ALK、ROS1等檢測，如果有基因突變，可以選擇針對性的靶向藥物。
免疫治療療效判斷沒有靶向治療準確，但是對於免疫治療有效的人群，如下的特點：
（1）PD-L1表達高，PD-L1表達＞1%即可用，PD-L1表達＞50%療效更好；
（2）腫瘤基因突變負荷TMB高，TMB＞20/Mb療效好；
（3）腫瘤組織中有大量免疫細胞浸潤，也就是所謂的TIL高；
（4）微衛星高度不穩定即MSI-H;
（5）患者腫瘤大小較小、年齡較輕、身體一般情況較好等。
副作用不同
靶向治療不良反應
目前國內上市常見的靶向藥物分為小分子和大分子靶向藥，小分子靶向藥作用於胞內區，大分子靶向藥作用於胞外區，現舉兩個例子分別來描述一下不良反應及處理原則。
（１）EGFR-TKIs 對於EGFR基因敏感突變的NSCLC患者，一線使用EGFR-TKI治療為標準治療。EGFR-TKIs包括一代吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，二代阿法替尼以及三代奧西替尼。通過阻斷癌細胞內EGFR 酪氨酸激酶磷酸化激活信號及下游 MAPK 和 AKT 信號通路，遏制增殖、促進凋亡、抗腫瘤血管生成等達到抑制腫瘤生長的作用。主要的副作用及處理原則如下：
1）皮膚毒性 如皮疹、甲溝炎及甲裂、黏膜炎、皮膚乾燥等。其中最突出的是皮疹(60%～80%)，一般在用藥後2周內出現，多見於頭皮、面部、頸部、胸背部等。日常皮膚護理: 使用沐浴露而不是肥皂，使用防晒霜，塗抹潤膚霜，避免暴晒。皮疹分為四級，無論幾級皮疹，出現後均可局部使用2％克林黴素、1％氫化可的鬆軟膏，一天兩次。嚴重的需要暫時停用TKI，並加服米諾環素。
2）消化系統毒性如噁心、嘔吐，腹瀉等。噁心嘔吐程度輕微，一般不需作任何處理，或用飲食調節的方法加以處理，如進清淡飲食，避免油膩食物，多進偏酸飲食、果汁、麥片粥等。中度噁心、嘔吐可給予胃復安、地塞米松等控制及改善症狀。必要時可予以氯丙嗪治療控制症狀，重度噁心、嘔吐可以給予5-羥色胺受體拮抗劑（如帕洛諾司瓊）。腹瀉亦是常見的不良反應，但程度輕微，無需特殊處理，如果症狀較重，需要短期停藥，同時使用止瀉藥，嚴重者用洛哌丁胺(易蒙停)，需要時靜脈補充液體和電解質。
3）間質性肺炎是 EGFR-TKI 少見但極為嚴重的併發症，其發生率 2%—3%。在用藥期間出現不能用原發病解釋的咳嗽、氣短等呼吸道症狀時要完善胸部CT檢查，瞭解是否為間質性肺炎所致， 如果確診為TKI藥物所致的間質性肺炎， 須立即停藥並積極應用高劑量糖皮質激素治療。
（2）抗VEGF 單抗 貝伐珠單抗（Bevacizumab）為重組人源化單克隆抗體，通過與血管內皮生長因子 (VFGF) 結合，阻斷 VEGF 與其受體(VEGFR) 作用，減少微血管生長並抑制腫瘤增殖。在手術前後 28 天內，應避免使用 VEGF抑制劑。主要的副作用及處理原則如下：
1）高血壓高血壓是最常見的不良反應，發生率約為 30%，對於既往有高血壓的患者，使用貝伐珠單抗前，血壓需控制在140/90mmHg以下。對於使用貝伐珠單抗後血壓增高的患者建議使用鈣離子拮抗劑如氨氯地平、硝苯地平等。
2）出血鼻出血最為常見，在治療期間，應密切監測患者凝血功能、血小板、血壓等。這類副作用一般都很輕，無須處理就可恢復。對嚴重的腦出血或內臟的出血，應立即終止貝伐單抗治療。
3)血栓栓塞血栓栓塞包括動脈血管栓塞和靜脈血管栓塞。年齡大於 65 歲的老年患者使用貝伐珠單抗治療時，治療期間應鼓勵病人多下床活動，定時對下肢進行局部按摩，並密切監測患者血栓栓塞相關症狀的情況。如出現血栓發生的症狀和體徵，應給予正確的溶栓抗凝治療，並停用貝伐珠單抗。
4）蛋白尿大多數患者無症狀，對於接受 VEGF 抑制劑治療的患者應密切檢測肌酐、腎功能、血壓和蛋白尿，對蛋白尿 ++～+++ 的病人應行 24 小時尿蛋白定量檢測，尿蛋白大於 2g的患者應暫停貝伐單抗使用。
5）胃腸道穿孔是少見卻對患者生命具有潛在威脅的不良反應，其典型症狀包括腹痛、噁心、嘔吐、便祕、發熱等。如患者出現上述症狀，立即行腹部X片檢查以明確。
免疫治療常見的不良反應包括：皮膚毒性（斑丘疹和瘙癢）、疲乏、免疫性肝炎、免疫性肺炎、免疫性腸炎、免疫性腎炎、甲狀腺功能減退。分為四級，分別採用不同的治療方式。
1級不良事件，對症處理，不推薦使用糖皮質激素，可以繼續使用免疫治療；
2級不良事件，局部應用糖皮質激素或全身應用糖皮質激素（0.5-1mg/kg/d），可以繼續使用免疫治療；
3級不良事件，靜脈使用1-2mg/kg/d強的鬆，連續使用三天後，症狀緩解，強的鬆劑量減半，如果症狀沒有緩解的患者，可考慮聯合使用免疫抑制劑治療如英夫利昔單抗、麥考酚酸酯以及靜脈用免疫球蛋白等進行治療，此時應暫停免疫治療，後期是否繼續使用免疫治療，要謹慎；
4級不良事件靜脈使用強的鬆1-2mg/kg/d聯合使用免疫抑制劑治療如英夫利昔單抗、麥考酚酸酯以及靜脈用免疫球蛋白等進行治療，若症狀緩解，逐漸減量至1mg/kg/d維持，後逐步減量，6周左右減量至停藥，後期永久停用免疫治療。
"邱立新醫生
復旦大學腫瘤學博士，現就職於復旦大學附屬腫瘤醫院腫瘤內科。主要從事胃癌、腸癌等實體腫瘤的規範化治療。
腫瘤的晚期治療由上個世紀的化療，到後來的靶向治療，再到目前日益紅火的免疫治療。治療手段越來越多，生存期也越來越好。對於目前如日中天的免疫治療和靶向治療，很多患者很困惑，不知道該如何選擇。
選擇免疫治療還是靶向治療，一點都不難
舉個例子，免疫治療和靶向治療就好像選擇出行工具一樣，動車和飛機哪個更好？如果你從南京到上海肯定選擇動車，不會選飛機。如果你從上海到雲南，路途太遠，你肯定選擇飛機，不會選動車。沒有哪個更好，只有哪個更合適。那麼，到底該如何判斷呢，今天邱醫生給大家科普一下。
作用機制不同
靶向治療作用於腫瘤細胞的特定信號傳導通路，直接殺死有突變的腫瘤細胞。以肺癌中EGFR突變為例，靶向藥物易瑞沙通過作用於有EGFR敏感突變的細胞，可以達到加速腫瘤細胞凋亡。
免疫治療（即抗PD1/抗PD-L1治療）不是直接殺傷癌細胞，而是讓身體的免疫系統來殺滅癌細胞。
免疫細胞（T細胞）就像警察，在身體內尋找不法分子加以消滅。T細胞表面有一種名為PD-1的蛋白。如果是正常的細胞，表面會有PD-L1蛋白；T細胞表面的PD1蛋白和正常細胞表面的PDL1蛋白結合後能夠相處很融洽。但作為腫瘤細胞，細胞表面沒有PD-L1蛋白，那就慘了，T細胞就要揍得它體無完膚。這是T細胞辨識腫瘤細胞的機制之一。
但是癌細胞很聰明，很多癌細胞表面也能表達PD-L1，試圖逃過免疫細胞T細胞對其的殺傷作用。而我們用的免疫治療正是利用這個特點，注入抗PD1/抗PD-L1抗體，結合腫瘤細胞表面的PD-L1.使其能夠被人體的免疫系統T細胞識別，而達到殺傷腫瘤的作用。所以，可以解釋為什麼免疫治療是抗腫瘤治療的神藥，因為它從根本上調動體內的免疫系統殺傷腫瘤細胞。
起效時間不同
靶向治療起效快，一般為一個月治療複查一次CT/MRI/PETCT評價治療效果，很多患者自身症狀緩解大概在幾天的時間。如果患者使用靶向藥物一個月，複查病灶還是在進同時症狀也沒有減輕，說明無效，建議停用靶向藥。
免疫治療起效慢，主要原因是免疫藥物是通過激活免疫系統，而間接殺死癌細胞。免疫治療PD-1/PD-L1抑制劑起效的時間通常在3個月左右，因此建議患者每8～10周複查一次腫瘤部位的CT或MRI，判斷腫瘤大小情況、對比過往情況，從而判斷治療效果。同時治療4-6周要區分“假性進展”和“超進展”。
精準治療程度不同
靶向治療患者在進行靶向治療前需要做一下基因檢測，如肺癌患者做EGFR、ALK、ROS1等檢測，如果有基因突變，可以選擇針對性的靶向藥物。
免疫治療療效判斷沒有靶向治療準確，但是對於免疫治療有效的人群，如下的特點：
（1）PD-L1表達高，PD-L1表達＞1%即可用，PD-L1表達＞50%療效更好；
（2）腫瘤基因突變負荷TMB高，TMB＞20/Mb療效好；
（3）腫瘤組織中有大量免疫細胞浸潤，也就是所謂的TIL高；
（4）微衛星高度不穩定即MSI-H;
（5）患者腫瘤大小較小、年齡較輕、身體一般情況較好等。
副作用不同
靶向治療不良反應
目前國內上市常見的靶向藥物分為小分子和大分子靶向藥，小分子靶向藥作用於胞內區，大分子靶向藥作用於胞外區，現舉兩個例子分別來描述一下不良反應及處理原則。
（１）EGFR-TKIs 對於EGFR基因敏感突變的NSCLC患者，一線使用EGFR-TKI治療為標準治療。EGFR-TKIs包括一代吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，二代阿法替尼以及三代奧西替尼。通過阻斷癌細胞內EGFR 酪氨酸激酶磷酸化激活信號及下游 MAPK 和 AKT 信號通路，遏制增殖、促進凋亡、抗腫瘤血管生成等達到抑制腫瘤生長的作用。主要的副作用及處理原則如下：
1）皮膚毒性 如皮疹、甲溝炎及甲裂、黏膜炎、皮膚乾燥等。其中最突出的是皮疹(60%～80%)，一般在用藥後2周內出現，多見於頭皮、面部、頸部、胸背部等。日常皮膚護理: 使用沐浴露而不是肥皂，使用防晒霜，塗抹潤膚霜，避免暴晒。皮疹分為四級，無論幾級皮疹，出現後均可局部使用2％克林黴素、1％氫化可的鬆軟膏，一天兩次。嚴重的需要暫時停用TKI，並加服米諾環素。
2）消化系統毒性如噁心、嘔吐，腹瀉等。噁心嘔吐程度輕微，一般不需作任何處理，或用飲食調節的方法加以處理，如進清淡飲食，避免油膩食物，多進偏酸飲食、果汁、麥片粥等。中度噁心、嘔吐可給予胃復安、地塞米松等控制及改善症狀。必要時可予以氯丙嗪治療控制症狀，重度噁心、嘔吐可以給予5-羥色胺受體拮抗劑（如帕洛諾司瓊）。腹瀉亦是常見的不良反應，但程度輕微，無需特殊處理，如果症狀較重，需要短期停藥，同時使用止瀉藥，嚴重者用洛哌丁胺(易蒙停)，需要時靜脈補充液體和電解質。
3）間質性肺炎是 EGFR-TKI 少見但極為嚴重的併發症，其發生率 2%—3%。在用藥期間出現不能用原發病解釋的咳嗽、氣短等呼吸道症狀時要完善胸部CT檢查，瞭解是否為間質性肺炎所致， 如果確診為TKI藥物所致的間質性肺炎， 須立即停藥並積極應用高劑量糖皮質激素治療。
（2）抗VEGF 單抗 貝伐珠單抗（Bevacizumab）為重組人源化單克隆抗體，通過與血管內皮生長因子 (VFGF) 結合，阻斷 VEGF 與其受體(VEGFR) 作用，減少微血管生長並抑制腫瘤增殖。在手術前後 28 天內，應避免使用 VEGF抑制劑。主要的副作用及處理原則如下：
1）高血壓高血壓是最常見的不良反應，發生率約為 30%，對於既往有高血壓的患者，使用貝伐珠單抗前，血壓需控制在140/90mmHg以下。對於使用貝伐珠單抗後血壓增高的患者建議使用鈣離子拮抗劑如氨氯地平、硝苯地平等。
2）出血鼻出血最為常見，在治療期間，應密切監測患者凝血功能、血小板、血壓等。這類副作用一般都很輕，無須處理就可恢復。對嚴重的腦出血或內臟的出血，應立即終止貝伐單抗治療。
3)血栓栓塞血栓栓塞包括動脈血管栓塞和靜脈血管栓塞。年齡大於 65 歲的老年患者使用貝伐珠單抗治療時，治療期間應鼓勵病人多下床活動，定時對下肢進行局部按摩，並密切監測患者血栓栓塞相關症狀的情況。如出現血栓發生的症狀和體徵，應給予正確的溶栓抗凝治療，並停用貝伐珠單抗。
4）蛋白尿大多數患者無症狀，對於接受 VEGF 抑制劑治療的患者應密切檢測肌酐、腎功能、血壓和蛋白尿，對蛋白尿 ++～+++ 的病人應行 24 小時尿蛋白定量檢測，尿蛋白大於 2g的患者應暫停貝伐單抗使用。
5）胃腸道穿孔是少見卻對患者生命具有潛在威脅的不良反應，其典型症狀包括腹痛、噁心、嘔吐、便祕、發熱等。如患者出現上述症狀，立即行腹部X片檢查以明確。
免疫治療常見的不良反應包括：皮膚毒性（斑丘疹和瘙癢）、疲乏、免疫性肝炎、免疫性肺炎、免疫性腸炎、免疫性腎炎、甲狀腺功能減退。分為四級，分別採用不同的治療方式。
1級不良事件，對症處理，不推薦使用糖皮質激素，可以繼續使用免疫治療；
2級不良事件，局部應用糖皮質激素或全身應用糖皮質激素（0.5-1mg/kg/d），可以繼續使用免疫治療；
3級不良事件，靜脈使用1-2mg/kg/d強的鬆，連續使用三天後，症狀緩解，強的鬆劑量減半，如果症狀沒有緩解的患者，可考慮聯合使用免疫抑制劑治療如英夫利昔單抗、麥考酚酸酯以及靜脈用免疫球蛋白等進行治療，此時應暫停免疫治療，後期是否繼續使用免疫治療，要謹慎；
4級不良事件靜脈使用強的鬆1-2mg/kg/d聯合使用免疫抑制劑治療如英夫利昔單抗、麥考酚酸酯以及靜脈用免疫球蛋白等進行治療，若症狀緩解，逐漸減量至1mg/kg/d維持，後逐步減量，6周左右減量至停藥，後期永久停用免疫治療。
總結一下，對於有驅動基因突變的患者，首選靶向治療（如肺癌的EGFR突變）。對於目前靶向或者免疫治療如何使用都有明確的規範，這個需要在腫瘤科醫生指導下用藥。理想的治療是將兩類藥物的優勢發揮最大小，副作用最小化。這就是大量嘗試各種組合療法的原因。
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