轉自：《國際糖尿病》
編者按：口服降糖藥是多數2型糖尿病患者降糖治療的起始選擇。目前，臨床實踐中可應用的口服降糖藥物種類已達7種。這些藥物各有特點，正確認識上述藥物並掌握其應用注意事項是實現安全有效血糖控制的重要法寶。但是，臨床實踐中大家真的用對、用好這些武器了嗎？人們對於口服降糖藥物的認識存在哪些常見的誤區？這些藥物臨床應用時有哪些重要的注意事項？在2019年糖尿病藥品評價論壇上，來自山西省人民醫院的柳潔教授就此做了專題解析。本刊整理如下。
柳潔教授：山西省人民醫院
二甲雙胍之認識誤區與注意事項
二甲雙胍是指南推薦的2型糖尿病治療的首選藥物。國內外糖尿病指南均建議，若無禁忌證或不耐受，二甲雙胍是治療2型糖尿病的首選藥物和聯合治療方案中的基礎治療藥物，且應一直保留在糖尿病治療方案中。
肝腎損害的擔憂
臨床實踐中，人們在應用二甲雙胍時常擔心會導致肝腎損害。實際上，二甲雙胍並不經過肝臟代謝；即使在特殊人群中也不會導致肝功能進一步損害；不會導致腎損害及腎功能的進行性下降。2016年《二甲雙胍臨床應用專家共識》明確強調，二甲雙胍不經肝臟代謝，無肝臟毒性；但肝功能受損會限制乳酸的清除能力，轉氨酶超過3倍正常上限或有嚴重肝功能不全的患者應避免使用二甲雙胍。此外，血清轉氨酶輕度升高的患者應用二甲雙胍時需要密切監測肝功能。對於腎功能不全者，指南推薦根據估算腎小球濾過率（eGFR）的水平調整二甲雙胍的用量。具體來說，eGFR≥60 ml/min/1.73㎡時，無需調整劑量；處於45~59 ml/min/1.73㎡之間時應減量；＜45 ml/min/1.73㎡時需禁用。
是否增加乳酸酸中毒風險？
JAMA系統分析顯示，二甲雙胍並不會增加糖尿病患者乳酸酸中毒的風險。腎功能受損（eGFR＜45 ml/min/1.73㎡）和低氧血癥患者，應避免使用二甲雙胍以免增加乳酸酸中毒風險。
特殊人群應用及其他注意事項
就心力衰竭患者而言，研究發現，二甲雙胍可降低心衰風險，改善心衰患者的生存率。不過，需要治療的充血性心力衰竭是二甲雙胍使用的禁忌證。至於偏瘦及體重正常的患者是否能夠應用二甲雙胍，紀立農教授開展的研究顯示，二甲雙胍對於不同BMI患者均可全面減輕體重，且不具有過度減重的風險。需注意的是，老年患者應用時需定期監測腎功能；10歲及以上兒童及青少年應用時最高劑量不應超過2000 mg/d；長期治療時可同時補充維生素B12以預防其缺乏。至於二甲雙胍的胃腸道反應與劑量的關係，研究發現，1000~2500 mg/d二甲雙胍的胃腸道副作用大致相同，並無劑量-效應關係。
磺脲類藥物之認識誤區與注意事項
磺脲類藥物（SU）可分為短效製劑和中長效製劑，那麼是否所有的SU低血糖風險都一樣呢？研究發現，不同SU的低血糖發生率並不相同。新型SU及緩釋劑型的低血糖風險會相對較低。在目前臨床使用的SU中，格列本脲的低血糖風險最高。
既往人們擔心SU會加速β細胞功能衰退，但多項大型研究證實，SU治療並不會加速β細胞功能的衰退。甚至，格列美脲還可改善周圍胰島素的敏感性。那麼，SU到底是否會增加心血管風險？縱覽現有相關研究可見，該類藥物的心血管安全性仍存爭論。鑑於目前尚無以心血管安全為研究終點的相關臨床研究，該類藥物到底是否增加心血管風險，不同SU的心血管風險是否存在差異均有待進一步研究和確定。
臨床實踐中，一般情況下不建議SU與胰島素聯用。對於尚存胰島素分泌功能的2型糖尿病患者，可考慮SU聯合基礎胰島素治療，但需特別注意體重增加及低血糖問題。此外，SU與格列奈類藥物作用機制相似，不能聯用。若患者既往有嚴重低血糖史、預期生存期較短或合併其他嚴重疾病，需聯合SU治療時應選擇降糖作用較溫和、作用時間較短、低血糖風險較低的SU，避免使用格列本脲。另外，伴有肝性腦病/腹水/凝血障礙的失代償性肝硬化、嚴重肝功能不全、ALT＞8~10倍參考值上限或ALT＞3倍上限且血清總膽紅素＞2倍參考值上限時應禁用SU。
α-糖苷酶抑制劑之注意事項
對於糖苷酶抑制劑和/或非活性成分過敏者、有明顯消化道和吸收障礙的慢性胃腸功能紊亂者、嚴重腎功能損害（肌酐清除率＜25 ml/min）者需禁用α-糖苷酶抑制劑。此外，應用該類藥物時應從小劑量開始，逐漸增加劑量以減少不良反應。若應用後發生低血糖應靜注或口服葡萄糖治療。需注意的是，對於以蛋白質和脂肪飲食為主引起的餐後血糖升高，該類藥物發揮不了作用。另外，鑑於瀉藥、止瀉藥、腸道吸附劑、助消化藥的酶製劑、抗酸藥及考來烯胺等可削弱該類藥物的療效，應用上述藥物者最好換用其他降糖藥。
格列奈類藥物之注意事項
格列奈類藥物必須在有一定胰島素分泌功能時才能應用，否則使用無效；服用時需進餐服藥。對藥物的活性成分或任何賦形劑過敏者、1型糖尿病患者、糖尿病酮症酸中毒、妊娠和哺乳期女性及兒童、嚴重肝功能不全的患者應禁用。此外，瑞格列奈及那格列奈在腎功能不全各期無需調整劑量。
噻唑烷二酮類藥物之認識誤區與注意事項
對於噻唑烷二酮類藥物（TZD），人們最為擔心的就是其是否會增加心血管風險，因為2007年《新英格蘭雜誌》發表的薈萃分析顯示，羅格列酮治療與患者心肌梗死及心血管死亡風險增加相關。但是，2013年Circulation上發表的研究得出了不同的結果。FDA也於2013年11月26日發表聲明撤回了對羅格列酮的處方限制。總的來說，羅格列酮對死亡事件和嚴重心血管事件的長期影響尚未可知，仍需經詳細研究設計的大型隨機試驗進行驗證。2017年ADA指南更新更是新增推薦，基於IRIS研究認為吡格列酮有助於降低有胰島素抵抗且有卒中或TIA的非糖尿病患者的卒中及心肌梗死風險。
需注意的是，腎衰時TZD的代謝不受影響，但會因為水鈉瀦留增加心衰風險。無胰島素存在時，TZD不具備降糖作用，故不用於1型糖尿病患者。此外，其不增加胰島素水平，故單用不引起低血糖。體重增加及水腫是其常見的不良反應，尤以與胰島素聯用時更明顯。另外，心衰、活動性肝病或轉氨酶升高超過正常上限2.5倍及嚴重骨質疏鬆及骨折病史者，需禁用。
DPP-4抑制劑之注意事項
近年來，多項有關DPP-4抑制劑心血管安全性的研究陸續開展。中國基於腸促胰素治療藥物臨床應用的快速建議指南推薦，其可用於伴有心血管疾病或心血管事件風險的2型糖尿病患者的降糖治療。但是，需要注意的是，這類藥物可能會導致關節疼痛、心力衰竭及也要注意急性胰腺炎發生。
SGLT2抑制劑之注意事項
新型口服降糖藥物SGLT2抑制劑的作用不依賴於胰島素，降糖之外目前這類藥物已經通過大型臨床試驗證實有確切的心血管保護作用，也因此備受各大指南推薦。作用機制使然，其常見明確不良反應為泌尿生殖系統感染。應用過程中對患者出現急性腎損傷、正常血糖性酮症酸中毒、骨折及下肢截肢等情況需關注。此外，這類藥物不應用於外科手術患者或嚴重疾病患者。
作者及專家簡介
柳潔教授
山西省人民醫內分泌科主任，教授，碩士研究生導師。曾兼任院長助理，內科主任。任中華醫學會糖尿病學分會第五及第六屆常委、中國醫師協會內分泌醫師分會常委、山西省醫學會常務理事、山西醫師協會內分泌醫師分會會長、山西省醫學會糖尿病專業委員及內分泌專業委員會主任委員、《中華糖尿病》雜誌副主編、《中國糖尿病》雜誌及《山西醫藥》雜誌編委。