速度收藏！2019非小細胞肺癌（NSCLC）最新治療方法

今年年初，國家癌症中心發佈了最新的中國癌症統計數據

（因國家癌症中心的數據一般滯後3年，此報告實際為2015年數據）

2015年中國肺癌發生病數為78.2萬人，佔新發癌症的20.65%，是我國第一大癌症，其中非小細胞肺癌（NSCLC）約佔85%。

早期肺癌患者可以通過手術切除等手段治療，預後較好；但大多數肺癌患者查出已是晚期，整體預後不佳，5年生存率只有20%左右。

傳統的治療手段如化療治療效果比較有限，但隨著生物科技的不斷髮展，基因分子分型、功能性診斷和免疫治療等方法層出不窮，讓患者看到了新的曙光，也為晚期患者帶來了一線希望。

本文將詳盡的介紹非小細胞肺癌（NSCLC）的靶向治療、免疫治療和PDX/miniPDX個體化藥敏檢測技術的現狀及進展。

在沒有靶向治療的那個年代，III期和IV期非小細胞肺癌（NSCLC）患者最主要的治療方法是化療（見圖1），大家應該最常聽到的就是第三代化療藥物聯合鉑類治療，這類化療被證明可以使患者5年生存率提高11%，但中位生存期也只有10個月左右。

（中位生存期指在使用這個藥物過程中，50%的患者能存活過這個時間）

而且化療藥物是無差別"擊殺"細胞，正常細胞也會死亡，從而引起嚴重的不良反應。這時候基於分子分型的靶向治療橫空出世，晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的中位生存期也從10個月延長到幾年。

靶向治療

靶向治療，是在細胞分子水平上，針對已經明確的致癌位點的治療方式可設計相應的治療藥物，藥物進入體內會特異地選擇致癌位點來相結合發生作用，使腫瘤細胞特異性死亡，而不會波及腫瘤周圍的正常組織細胞，所以分子靶向治療又被稱為"生物導彈"。

美國國家綜合癌症網絡（NCCN）發佈的最新NSCLC指南2019 V3版表明，應檢測的與靶向治療相關的9個基因包括EGFR、KRAS、HER2、ALK、ROS1、MET、BRAF、RET和NTRK。

近年來，靶向治療在非小細胞肺癌（NSCLC）中得到了重大進展，也有越來越多的研究開始針對肺癌中致癌驅動因素較少的群體，比如ROS1、BRAF、NTKK等這些不太常見的突變，為這部分患者開闢了新的治療選擇和許多潛在藥物。

EGFR

EGFR是發現最早、研究最深入的一個靶點。EGFR 是什麼？

EGFR 是表皮生長因子受體HER/ErbB家族的重要成員，該家族包括HER1（erbB1，EGFR）、HER2（erbB2，NEU）、HER3（erbB3）及HER4（erbB4）。HER家族在細胞生理過程中發揮重要的調節作用。

EGFR廣泛分佈於人體各類組織的細胞膜上，其結構分為胞外區、跨膜區及胞內區。當EGFR受體受到相應配體的作用後，會導致腫瘤發生一系列生物學行為，如腫瘤的發展、增殖、侵襲及轉移等。

目前，第一代EGFR靶向藥有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼；第二代EGFR靶向藥有阿法替尼、達克替尼，在第一代和第二代EGFR靶向藥治療8-14個月後，不可避免的都會出現耐藥。

耐藥的原因有很多，其中最常見的是EGFR外顯子20的T790M突變耐藥，約佔50-60%，如果出現T790M耐藥，可以用第三代EGFR靶向藥（奧希替尼）進行治療。然而部分患者在用奧希替尼進行治療數月後，仍會出現耐藥。EGFR外顯子20的C797S突變是奧希替尼耐藥最常見的突變，當C797S和T790M是反式的，可以用第一代和第三代靶向藥進行聯合治療；如果是順式的，目前還沒有有效的靶向藥可以進行治療。

ALK

ALK最早是在間變性大細胞淋巴瘤（ALCL)的一個亞型中被發現的，因此定名為間變性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphoma kinase，ALK）。隨後，在發現非小細胞肺癌中有ALK基因重排之前，在瀰漫性大B細胞淋巴瘤和炎症性肌纖維母細胞瘤（IMT）中分別發現了有多種類型的ALK基因重排，至此證明ALK是強力致癌驅動基因。

PROFILE系列臨床研究證實，與化療相比，用克唑替尼進行治療的患者反應率和疾病控制時間均有明顯改善。克唑替尼對ALK融合陽性的患者反應率可達60%-80%，而化療只有30%-40%。然而，耐藥依舊是不可避免的問題，於是第二代ALK靶向藥（阿雷替尼，色瑞替尼，布加替尼）被研發出來，二代ALK靶向藥可以穿過血腦屏障，療效更好。據2018年ASCO會議報告，一線阿雷替尼的中位PFS為34.8個月，而克唑替尼只有10.9個月，近3年的中位生存期足以使患者生存4-5年或更長的時間，讓肺癌變成了慢性病。目前，NCCN指南已推薦阿雷替尼，色瑞替尼，布加替尼用於ALK融合陽性患者的一線治療方案。

同樣，二代ALK靶向藥也會出現耐藥，當患者出現阿雷替尼耐藥時，可以選擇第三代ALK靶向藥（勞拉替尼）進行治療，這是一個專門針對耐藥突變位點的藥，並且有很高的血腦屏障通透性。

ROS1

ROS1的突變約佔非小細胞肺癌（NSCLC）患者的1%-2%，並且通常僅在具有非鱗且從不吸菸的年輕非小細胞肺癌患者中發生。

目前只有克唑替尼（Xalkori）被FDA批准用於治療ROS1陽性的NSCLC 患者，但最終也會產生耐藥並導致病情的進展，最常見的是中樞神經系統（CNS）轉移，約50％至60％的患者出現進展。

但可喜的是，已經有兩種下一代TKI正在研發中，用於治療ROS1突變的NSCLC 患者：ceritinib（Zykadia）、entrectinib、。

BRAF

BRAF不僅是EGFR靶向藥耐藥的機制之一，而且是靶向治療的重要驅動基因和靶點。最常見的突變是V600E。選擇性BRAF抑制劑（達拉非尼和曲美替尼）已被NCCN推薦用於晚期NSCLC患者一線和二線治療。對於BRAF-V600E的NSCLC患者，達拉非尼單藥治療的ORR為33%，

注：ORR 客觀緩解率（Objective Response Rate）指的是是指腫瘤縮小達到一定量並且保持一定時間的病人的比例(主要針對實體瘤)。

在未經治療的BRAF-V600E轉移性NSCLC患者中，達拉非尼聯合曲美替尼的ORR為64%。維羅非尼本是2011年被FDA批准用於治療BRAF-V600E突變的不可見和轉移性惡性黑色素瘤，但在VE-BASKET研究中，維羅非尼用於BRAF突變的NSCLC患者，其ORR為42%，中位PFS為7.3個月。

C-MET

MET是一種具有獨立磷酸化活性的跨膜受體，MET基因擴增或C-MET蛋白過度表達是NSCLC患者第一代和第二代EGFR靶向藥耐藥的原因之一。C-MET抑制劑和EGFR-TKI聯合用藥可能是治療耐藥的一種新思路。

MET基因還有一種特殊的突變形式是外顯子14跳躍缺失（14-skipping），在肺腺癌中的發生頻率約4%。NCCN指南推薦克唑替尼可用於治療C-MET蛋白過表達，MET基因擴增和MET外顯子14跳躍缺失的患者。

NTRK

NTRK基因融合多發生在成人和兒童實體瘤中，在非小細胞肺癌中的發生率約佔2-3%。2018年11月26日，FDA加速批准了拉羅替尼用於治療NTRK基因融合的成人和兒童局部晚期或轉移性實體瘤，不需要考慮癌症發生的區域。這是FDA批准的首個廣譜癌症靶向藥物。

2018 ESMO會上公佈的新一代廣譜抗癌神藥Entrectinib對NTRK基因融合治療也有效，在54例NTRK基因融合患者中，ORR為59.4%，中位PFS為11.2個月。

其他突變基因

除了上述基因外，隨著分子檢測技術的不斷進步，一些特定亞型的驅動基因也逐步被發現，並開發了相應靶向藥物，如RET，HER2，KRAS。

RET是一個原癌基因，通常通過融合和突變的方式被激活。NSCLC患者中RET基因融合的發生率約1-2%。一些多靶點的酪氨酸激酶抑制劑可以抑制RET活性，如卡博替尼、凡德替尼等，但是療效不如EGFR-TKI或ALK-TKI。HER2在NSCLC患者中的發生率為13-22.8%，對於攜帶HER2的NSCLC患者，可以用阿法替尼進行治療。KRAS在NSCLC患者中具有極高的突變頻率，在亞洲人群中佔6%。遺憾的是，目前還沒有批准的專門針對KRAS的靶向藥。

免疫治療

目前，肺癌的免疫治療特指免疫檢查點抑制劑。正常情況下人體內的免疫T細胞可以監測並清除腫瘤細胞，然而腫瘤細胞非常狡猾，當腫瘤細胞表面的PD-L1/PD-L2與免疫T細胞結合後，T細胞將失活無法清除腫瘤細胞。

而免疫檢查點抑制劑就是通過抑制這種結合，重新激活T細胞的腫瘤識別功能，並將腫瘤細胞消滅。其核心是重新激活腫瘤患者T細胞的抗腫瘤反應。

目前，常見的兩種免疫檢查點抑制劑是細胞毒性T細胞（CTLA-4）和PD-1/PD-L1。用於肺癌治療領域的已批准上市的PD-1抑制劑包括nivolumab（納武單抗，又稱O藥）和pembrolizumab（帕博利珠單抗

，又稱K藥），PD-L1抑制劑包括atezolizumab，durvalumab和avelumab。

PD-L1抑制劑在肺癌領域發展的歷程

雖然免疫治療效果顯著，但是並不是所有的患者都有效，有研究表明，MDM2/4擴增，染色體11q13（CCND1,FGF3,FGF4和FGF19）擴增和EGFR擴增的患者，接受免疫治療後可能導致腫瘤進展。這就需要利用分子分型或生物標誌物來篩選確定哪些患者適合使用免疫療法。常見的腫瘤免疫治療標誌物有PD-L1、腫瘤突變負荷（TMB）、微衛星不穩定（MSI）和錯配修復（MMR）。

PD-L1是FDA批准的第一個標誌物，已獲批上市的試劑盒有4個。臨床研究表明，不同的PD-1/PD-L1抑制劑臨床試驗結果存在一定的差異性，目前，抗PD-1單抗有望和其他免疫治療藥、化療藥、靶向藥、溶瘤病毒、治療性疫苗等進行聯合用藥，達到更好的抗腫瘤療效。

TMB，全稱是"腫瘤基因突變負荷"，tumor mutational burden。說白了，就是看看病人腫瘤組織中到底有多少個基因突變，是一個數數的活。腫瘤組織中突變的基因越多，就越有可能產生更多的異常的蛋白質；這些異常的蛋白質，就越有可能被免疫系統識破，從而激活人體的抗癌免疫反應，因此對腫瘤免疫治療的療效就越好。

根據checkmate-227和checkmate-226結果，NCCN在2019年NSCLC指南v1.0版中，首次推薦TMB作為識別肺癌患者是否適合接受"納武單抗+伊匹單抗"雙藥聯合免疫治療和"納武單抗"單藥免疫治療的標誌物。

MSI和MMR可以用來預測腫瘤免疫治療的治療效果，MSI主要是由MMR缺陷（dMMR）引起的，常用的MSI檢測方法有PCR和NGS，市場上常規的MSI檢測是5個位點，也有報道說普洛麥格-上海立聞聯合實驗室可以進行升級版的MSI2.0檢測，MSI2.0檢測的是8個位點。但dMMR和MSI在NSCLC患者中發生率極低。

NSCLC新興個體化治療

儘管有很多新的治療手段以及伴隨診斷技術的引入，但目前肺癌的5年生存率仍然很低。以生物標記物為指導的個體化治療只能讓少數患者受益，因為當前可用的預測性生物標記物大多數發生頻率很低，而且對肺癌的大多數一線藥物來說並沒有可以預測其療效的生物標記物。因此，一些新的治療手段急需被開拓。目前，市場上普遍採用的是通過人源腫瘤移植瘤模型（Patient Derived Xenograft，PDX模型）篩選對患者最優的治療方案作為個體化治療重要的替代途徑和補充。

PDX模型是將患者手術切除的腫瘤組織接種於免疫缺陷小鼠體內而建立的新一代腫瘤模型。因在小鼠體內生長的腫瘤直接來源於病人的腫瘤病灶，所以它保留了原始腫瘤的組織形態、異質性以及基因異常等特徵，現在已被廣泛應用於臨床進行個體化治療。該方法簡單的說就是把小鼠作為病人的"替身"，代替病人去測試不同藥物方案的治療效果，從中篩選出最有效的治療方案，從而避免無效治療方法帶來的治療延誤、毒副作用以及經濟上的浪費。研究表明，用PDX模型進行篩藥的客觀緩解率高達88%。雖然運用PDX模型篩藥是癌症患者的福音，但PDX模型用於個體化藥敏篩查也存在很多侷限，比如週期長、建模成功率不穩定及費用高。通常從建模到藥敏測試需要3-6個月，造模成功率也不能保證。針對這些問題，目前市場上也有公司研發出一款叫迷你人源性腫瘤移植動物模型(Mini patient derived xe-nograft, MiniPDX 模型)的產品，它7天即可出結果，只要細胞量足夠，100%成瘤。與經典PDX藥效相關性高達92%，大大縮短了檢測時間和治療費用。

研究表明，MiniPDX藥敏試驗所篩選出的化療方案能顯著延長膽囊癌患者生存期，中位總生存期從13.9 月提高到 18.6 月，無疾病進展期從12月提高到 17.6 月，而MiniPDX在NSCLC患者中的相關性驗證數據尚未發表。也有研究是將MiniPDX與二代測序結合，在進行快速藥敏試驗的同時揭示關鍵基因的突變，為患者提供個體化治療方案。

備註：限於作者的專業水平，且行文匆匆沒有足夠時間完整複核，文中如有不夠準確到位的地方，還請專家指正，深表感謝！

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8、廣發證券