'淋巴結轉移的晚期肺癌患者靶向治療迅速好轉，3個月卻復發加重…'
病情介紹
患者王某某，51歲中年男性，因「咳嗽、咳痰伴聲音嘶啞1月餘」於2018-09月入我院。
入院前1月，患者無明顯誘因出現間斷咳嗽，咳白色粘痰，伴聲音嘶啞。於2018-08-30至無錫市某醫院就診，行胸部CT提示：左肺上葉小結節，縱隔、左肺門多發腫大淋巴結。既往吸菸30+多年，約每日20+支。入院時ECOG評分為1分。
入我院後行PET-CT檢查提示：左肺上葉尖後段結節影，FDG代謝異常增高，考慮周圍型肺癌。雙側鎖骨上窩、左側肺門及縱隔多發淋巴結轉移。進一步支氣管鏡檢查提示管腔內未見新生物，經超聲支氣管鏡於4組淋巴結處活檢，病理為：腺癌。
故確診為左上肺腺癌伴頸部、縱隔淋巴結轉移（cT1N3M0 IIIB期）。組織AMRS法基因檢測查見：EGFR19Del+。患者選擇一線口服奧希替尼靶向治療。
奧希替尼治療後，患者咳嗽、聲嘶症狀明顯緩解，2月後複查胸部CT提示原發病灶及縱隔淋巴結均縮小，療效評價為部分緩解（PR）。
但好景不長，在口服奧希替尼3個月後患者再次出現咳嗽、聲嘶症狀較前加重，複查CT提示肺部病灶緩慢進展，繼續使用奧希替尼，2月後確認療效評價為PD。一線PFS僅5個月。
病情介紹
患者王某某，51歲中年男性，因「咳嗽、咳痰伴聲音嘶啞1月餘」於2018-09月入我院。
入院前1月，患者無明顯誘因出現間斷咳嗽，咳白色粘痰，伴聲音嘶啞。於2018-08-30至無錫市某醫院就診，行胸部CT提示：左肺上葉小結節，縱隔、左肺門多發腫大淋巴結。既往吸菸30+多年，約每日20+支。入院時ECOG評分為1分。
入我院後行PET-CT檢查提示：左肺上葉尖後段結節影，FDG代謝異常增高，考慮周圍型肺癌。雙側鎖骨上窩、左側肺門及縱隔多發淋巴結轉移。進一步支氣管鏡檢查提示管腔內未見新生物，經超聲支氣管鏡於4組淋巴結處活檢，病理為：腺癌。
故確診為左上肺腺癌伴頸部、縱隔淋巴結轉移（cT1N3M0 IIIB期）。組織AMRS法基因檢測查見：EGFR19Del+。患者選擇一線口服奧希替尼靶向治療。
奧希替尼治療後，患者咳嗽、聲嘶症狀明顯緩解，2月後複查胸部CT提示原發病灶及縱隔淋巴結均縮小，療效評價為部分緩解（PR）。
但好景不長，在口服奧希替尼3個月後患者再次出現咳嗽、聲嘶症狀較前加重，複查CT提示肺部病灶緩慢進展，繼續使用奧希替尼，2月後確認療效評價為PD。一線PFS僅5個月。
【圖1】患者一線奧希替尼治療期間胸部CT
A1-A3：初診時胸部影像；B1-B3：口服奧希替尼治療2個月後，療效PR；C1-C3：口服奧希替尼治療3個月後，病情緩慢進展；D1-D3：口服奧希替尼治療5個月後，療效PD。
為明確耐藥機制，行組織及血液NGS基因檢測查見高丰度KRAS突變（2號外顯子p.G12S錯義突變，組織中丰度23.07%，血液中丰度16.43%），組織TMB-low（9.5個突變/Mb），但PD-L1高表達（80%陽性）。充分溝通可能的獲益和風險後，患者同意使用納武利尤單抗單藥（140mgivgtt. q2w）治療。僅使用納武利尤單抗治療3週期後複查，療效評價為PR。到目前為止，患者已使用免疫治療共9週期，耐受性良好，ECOG評分0分，多次複查CT提示肺部病灶控制良好。
病情介紹
患者王某某，51歲中年男性，因「咳嗽、咳痰伴聲音嘶啞1月餘」於2018-09月入我院。
入院前1月，患者無明顯誘因出現間斷咳嗽，咳白色粘痰，伴聲音嘶啞。於2018-08-30至無錫市某醫院就診，行胸部CT提示：左肺上葉小結節，縱隔、左肺門多發腫大淋巴結。既往吸菸30+多年，約每日20+支。入院時ECOG評分為1分。
入我院後行PET-CT檢查提示：左肺上葉尖後段結節影，FDG代謝異常增高，考慮周圍型肺癌。雙側鎖骨上窩、左側肺門及縱隔多發淋巴結轉移。進一步支氣管鏡檢查提示管腔內未見新生物，經超聲支氣管鏡於4組淋巴結處活檢，病理為：腺癌。
故確診為左上肺腺癌伴頸部、縱隔淋巴結轉移（cT1N3M0 IIIB期）。組織AMRS法基因檢測查見：EGFR19Del+。患者選擇一線口服奧希替尼靶向治療。
奧希替尼治療後，患者咳嗽、聲嘶症狀明顯緩解，2月後複查胸部CT提示原發病灶及縱隔淋巴結均縮小，療效評價為部分緩解（PR）。
但好景不長，在口服奧希替尼3個月後患者再次出現咳嗽、聲嘶症狀較前加重，複查CT提示肺部病灶緩慢進展，繼續使用奧希替尼，2月後確認療效評價為PD。一線PFS僅5個月。
【圖1】患者一線奧希替尼治療期間胸部CT
A1-A3：初診時胸部影像；B1-B3：口服奧希替尼治療2個月後，療效PR；C1-C3：口服奧希替尼治療3個月後，病情緩慢進展；D1-D3：口服奧希替尼治療5個月後，療效PD。
為明確耐藥機制，行組織及血液NGS基因檢測查見高丰度KRAS突變（2號外顯子p.G12S錯義突變，組織中丰度23.07%，血液中丰度16.43%），組織TMB-low（9.5個突變/Mb），但PD-L1高表達（80%陽性）。充分溝通可能的獲益和風險後，患者同意使用納武利尤單抗單藥（140mgivgtt. q2w）治療。僅使用納武利尤單抗治療3週期後複查，療效評價為PR。到目前為止，患者已使用免疫治療共9週期，耐受性良好，ECOG評分0分，多次複查CT提示肺部病灶控制良好。
【圖2】患者二線免疫治療期間胸部CT
E1-E3：免疫治療前胸部影像；F1-F3：二線O藥治療3週期後療效PR。
討論：那麼從這樣一個EGFR突變陽性PD-L1高表達的局部晚期肺腺癌患者，一線奧希替尼僅取得5個月PFS，二線從免疫治療中獲益，有哪些值得深思的地方呢？
奧希替尼效果欠佳的原因？
既往FLAURA研究 [1] 表明EGFR敏感突變者一線奧希替尼中位PFS可達18.9個月，而該患者僅5個月。結合既往 BENIFIT研究 [2] ，發現伴發突變可能是影響靶向治療療效的重要因素，基線伴發KRAS、MET、BRAF等突變的患者一線採用吉非替尼靶向治療，mPFS僅4.7個月，明顯短於無伴發突變者（ mPFS13.2個月）。
本例患者有兩個可能原因
一是一線進展後二次活檢NGS查見較高丰度的KRAS突變，考慮其基線即存在的可能性較大，很可能是影響本例患者奧希替尼療效的重要因素；另一個可能的原因是與PD-L1表達水平有關。
患者二次活檢樣本PD-L1表達80%陽性，既往研究 [3] 發現，對於EGFR陽性患者，基線PD-L1的表達水平可以預測EGFR-TKIs的療效。PD-L1高表達組（PD-L1表達≥50%），TKIs療效欠佳，ORR僅37.5%，低表達組（PD-L1 5%～49%陽性）和陰性組（PD-L1 < 5%陽性）ORR均在60%以上。從mPFS來看，PD-L1高表達組僅3.8m，明顯短於低表達組6.0m，陰性組9.5m。因此推測患者奧希替尼效果欠佳可能與PD-L1高表達密切相關 [4] 。
EGFR敏感突變患者能否使用PD-1抑制劑？
對於NSCLC二線治療，Checkmate017/057彙總分析，納武利尤單抗4年OS率14%，顯著優於多西他賽。這其中，Checkmate057研究就納入了EGFR陽性的患者（約佔總人群的14%）。那麼，這部分患者的效果如何？
一項發表在JTD的Meta分析 [5] ，對Checkmate -057、Keynote-010、Poplar研究中EGFR突變陽性患者的療效進行了彙總分析。結果提示，儘管總人群可以從免疫治療中顯著獲益，但EGFR陽性患者並不能從免疫治療中獲益。
是不是EGFR突變陽性患者就不能用免疫治療了呢？本例患者為什麼能從納武利尤單抗治療中獲益呢？
結合既往小樣本回顧性研究 [6]，發現EGFR突變陽性，PD-L1低/不表達者免疫治療ORR僅6%，但PD-L1高表達患者，免疫治療ORR仍有22.7%；而提示PD-L1高表達的EGFR突變陽性患者有一定可能性從免疫治療中獲益。
總結
本病例提示EGFR敏感突變患者並不是完全一樣，治療方式更不能千篇一律，而需要個體化。治療前需全面評估患者的病理類型和基因狀態，才能制定最優化的治療方案。對驅動基因陽性患者，評估PD-L1狀態，可能篩選出能從IO治療中獲益的患者。值得思考的是，如本例PD-L1高表達的EGFR敏感突變患者，未來在一線治療時是首選靶向還是免疫，或聯合治療，有待更多研究來進行這方面的探索。
參考文獻
[1] Osimertinib vs standard -of-careEGFR-TKI as first-line treatment in patients with EGFRm advanced NSCLC:FLAURA;ESMO 2017.
[2] Wang Z, Cheng Y, An T, Gao H, Wang K, et al. Detection of EGFR mutations in plasma circulating tumour DNA as a selection criterion for first-line gefitinib treatment in patients with advanced lung adenocarcinoma (BENEFIT): a phase 2, single-arm, multicentre clinical trial. Lancet Respir Med. 2018 Sep;6(9):681-690.
[3] Lee CK, Man J, Lord S, Links M, Gebski V, Mok T,et al.Checkpoint Inhibitors in Metastatic EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer-A Meta-Analysis. J ThoracOncol. 2017 Feb;12(2):403-407.
[4] Su S, Dong ZY, Xie Z, Yan LX, Li YF, et al. Strong Programmed Death Ligand 1 Expression Predicts Poor Response and De Novo Resistance to EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors Among NSCLC Patients With EGFR Mutation.JThoracOncol. 2018 Nov;13(11):1668-1675.
[5] Lee C K , Man J , Lord S , et al. Checkpoint Inhibitors in Metastatic EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer-A Meta-Analysis.[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2016, 12(2).
[6] Cho JH, Jung HA, Lee SH, Ahn JS, Ahn MJ, et al. Impact of EGFR mutation on the clinical efficacy of PD-1 inhibitors in patients with pulmonary adenocarcinoma.J Cancer Res ClinOncol. 2019 May;145(5):1341-1349.
病情介紹
患者王某某，51歲中年男性，因「咳嗽、咳痰伴聲音嘶啞1月餘」於2018-09月入我院。
入院前1月，患者無明顯誘因出現間斷咳嗽，咳白色粘痰，伴聲音嘶啞。於2018-08-30至無錫市某醫院就診，行胸部CT提示：左肺上葉小結節，縱隔、左肺門多發腫大淋巴結。既往吸菸30+多年，約每日20+支。入院時ECOG評分為1分。
入我院後行PET-CT檢查提示：左肺上葉尖後段結節影，FDG代謝異常增高，考慮周圍型肺癌。雙側鎖骨上窩、左側肺門及縱隔多發淋巴結轉移。進一步支氣管鏡檢查提示管腔內未見新生物，經超聲支氣管鏡於4組淋巴結處活檢，病理為：腺癌。
故確診為左上肺腺癌伴頸部、縱隔淋巴結轉移（cT1N3M0 IIIB期）。組織AMRS法基因檢測查見：EGFR19Del+。患者選擇一線口服奧希替尼靶向治療。
奧希替尼治療後，患者咳嗽、聲嘶症狀明顯緩解，2月後複查胸部CT提示原發病灶及縱隔淋巴結均縮小，療效評價為部分緩解（PR）。
但好景不長，在口服奧希替尼3個月後患者再次出現咳嗽、聲嘶症狀較前加重，複查CT提示肺部病灶緩慢進展，繼續使用奧希替尼，2月後確認療效評價為PD。一線PFS僅5個月。
【圖1】患者一線奧希替尼治療期間胸部CT
A1-A3：初診時胸部影像；B1-B3：口服奧希替尼治療2個月後，療效PR；C1-C3：口服奧希替尼治療3個月後，病情緩慢進展；D1-D3：口服奧希替尼治療5個月後，療效PD。
為明確耐藥機制，行組織及血液NGS基因檢測查見高丰度KRAS突變（2號外顯子p.G12S錯義突變，組織中丰度23.07%，血液中丰度16.43%），組織TMB-low（9.5個突變/Mb），但PD-L1高表達（80%陽性）。充分溝通可能的獲益和風險後，患者同意使用納武利尤單抗單藥（140mgivgtt. q2w）治療。僅使用納武利尤單抗治療3週期後複查，療效評價為PR。到目前為止，患者已使用免疫治療共9週期，耐受性良好，ECOG評分0分，多次複查CT提示肺部病灶控制良好。
【圖2】患者二線免疫治療期間胸部CT
E1-E3：免疫治療前胸部影像；F1-F3：二線O藥治療3週期後療效PR。
討論：那麼從這樣一個EGFR突變陽性PD-L1高表達的局部晚期肺腺癌患者，一線奧希替尼僅取得5個月PFS，二線從免疫治療中獲益，有哪些值得深思的地方呢？
奧希替尼效果欠佳的原因？
既往FLAURA研究 [1] 表明EGFR敏感突變者一線奧希替尼中位PFS可達18.9個月，而該患者僅5個月。結合既往 BENIFIT研究 [2] ，發現伴發突變可能是影響靶向治療療效的重要因素，基線伴發KRAS、MET、BRAF等突變的患者一線採用吉非替尼靶向治療，mPFS僅4.7個月，明顯短於無伴發突變者（ mPFS13.2個月）。
本例患者有兩個可能原因
一是一線進展後二次活檢NGS查見較高丰度的KRAS突變，考慮其基線即存在的可能性較大，很可能是影響本例患者奧希替尼療效的重要因素；另一個可能的原因是與PD-L1表達水平有關。
患者二次活檢樣本PD-L1表達80%陽性，既往研究 [3] 發現，對於EGFR陽性患者，基線PD-L1的表達水平可以預測EGFR-TKIs的療效。PD-L1高表達組（PD-L1表達≥50%），TKIs療效欠佳，ORR僅37.5%，低表達組（PD-L1 5%～49%陽性）和陰性組（PD-L1 < 5%陽性）ORR均在60%以上。從mPFS來看，PD-L1高表達組僅3.8m，明顯短於低表達組6.0m，陰性組9.5m。因此推測患者奧希替尼效果欠佳可能與PD-L1高表達密切相關 [4] 。
EGFR敏感突變患者能否使用PD-1抑制劑？
對於NSCLC二線治療，Checkmate017/057彙總分析，納武利尤單抗4年OS率14%，顯著優於多西他賽。這其中，Checkmate057研究就納入了EGFR陽性的患者（約佔總人群的14%）。那麼，這部分患者的效果如何？
一項發表在JTD的Meta分析 [5] ，對Checkmate -057、Keynote-010、Poplar研究中EGFR突變陽性患者的療效進行了彙總分析。結果提示，儘管總人群可以從免疫治療中顯著獲益，但EGFR陽性患者並不能從免疫治療中獲益。
是不是EGFR突變陽性患者就不能用免疫治療了呢？本例患者為什麼能從納武利尤單抗治療中獲益呢？
結合既往小樣本回顧性研究 [6]，發現EGFR突變陽性，PD-L1低/不表達者免疫治療ORR僅6%，但PD-L1高表達患者，免疫治療ORR仍有22.7%；而提示PD-L1高表達的EGFR突變陽性患者有一定可能性從免疫治療中獲益。
總結
本病例提示EGFR敏感突變患者並不是完全一樣，治療方式更不能千篇一律，而需要個體化。治療前需全面評估患者的病理類型和基因狀態，才能制定最優化的治療方案。對驅動基因陽性患者，評估PD-L1狀態，可能篩選出能從IO治療中獲益的患者。值得思考的是，如本例PD-L1高表達的EGFR敏感突變患者，未來在一線治療時是首選靶向還是免疫，或聯合治療，有待更多研究來進行這方面的探索。
參考文獻
[1] Osimertinib vs standard -of-careEGFR-TKI as first-line treatment in patients with EGFRm advanced NSCLC:FLAURA;ESMO 2017.
[2] Wang Z, Cheng Y, An T, Gao H, Wang K, et al. Detection of EGFR mutations in plasma circulating tumour DNA as a selection criterion for first-line gefitinib treatment in patients with advanced lung adenocarcinoma (BENEFIT): a phase 2, single-arm, multicentre clinical trial. Lancet Respir Med. 2018 Sep;6(9):681-690.
[3] Lee CK, Man J, Lord S, Links M, Gebski V, Mok T,et al.Checkpoint Inhibitors in Metastatic EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer-A Meta-Analysis. J ThoracOncol. 2017 Feb;12(2):403-407.
[4] Su S, Dong ZY, Xie Z, Yan LX, Li YF, et al. Strong Programmed Death Ligand 1 Expression Predicts Poor Response and De Novo Resistance to EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors Among NSCLC Patients With EGFR Mutation.JThoracOncol. 2018 Nov;13(11):1668-1675.
[5] Lee C K , Man J , Lord S , et al. Checkpoint Inhibitors in Metastatic EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer-A Meta-Analysis.[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2016, 12(2).
[6] Cho JH, Jung HA, Lee SH, Ahn JS, Ahn MJ, et al. Impact of EGFR mutation on the clinical efficacy of PD-1 inhibitors in patients with pulmonary adenocarcinoma.J Cancer Res ClinOncol. 2019 May;145(5):1341-1349.
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