Haalthy導讀
肺癌一般與生活習慣和環境有關，例如吸菸和曝露於汙染空氣中就是肺癌
高風險因素。
然而有些患者並不吸菸也沒有空氣汙染曝露史，但依然患上肺癌，這是遺傳的肺癌嗎？
最近一項韓國的研究就發現，在不吸菸的女性肺腺癌患者中，EGFR突變患者存在家族性肺癌的可能性更大。一般來說肺癌的EGFR突變屬於體細胞突變，並沒有遺傳性，但是隨著二代測序的應用，越來越多地發現肺癌患者中存在著可遺傳的胚系EGFR突變，這些胚系突變有可能導致肺癌遺傳風險增加，瞭解這些胚系突變可以更有效地指導肺癌篩查，早期發現肺癌，提高治癒率。
什麼是胚系突變？
我們一般的腫瘤基因檢測是檢測體細胞突變，這些突變是後天產生的，發生在一個人的某個時間並且僅存在於某些細胞中（如腫瘤細胞），而不存在於體內的每個細胞中，不會遺傳。
而胚系突變不一樣，胚系突變是指遺傳性基因缺陷是通過卵子和/或精子傳遞的，具有遺傳性，胚系突變存在於整個人的生命中，幾乎存在於身體的每個細胞。那麼有哪些胚系突變有家族性肺癌風險呢？
胚系EGFR T790M突變
肺癌胚系T790M突變是報道最多的，在非小細胞肺癌病例中約有0.8％的發生率，胚系T790M突變偏好從不吸菸的女性，多為肺腺癌。
胚系T790M突變本身是一種弱致癌基因突變，本來不會對人體有大影響，但胚系T790M突變容易引起EGFR二次致癌突變，如EGFR L858R突變，這兩種突變的致癌潛力大大增強，73％的肺癌胚系突變攜帶者中包含二次致癌EGFR突變。
因此胚系T790M突變是一種家族性肺癌易感基因突變，不吸菸攜帶者預估會有高達31%的肺癌風險。
如果患者抗EGFR靶向治療前就檢測發現腫瘤存在T790M突變，那麼患者很可能有胚系T790M突變，因此NCCN非小細胞肺癌 2019.V1指南建議：如果在抗EGFR靶向治療之前確定存在T790M突變，患者應考慮遺傳諮詢，因為胚系T790M突變與家族性肺癌易感性相關，患者需要進行額外的檢測。
那麼胚系T790M突變對靶向治療有影響嗎？一些彙總分析顯示胚系T790M突變接受抗EGFR靶向治療的中位無進展生存期為4.9個月，相對獲益較少，這可能是因為患者多數是接受1、2代靶向藥治療，無法剋制T790M突變。
但一些病例顯示胚系T790M突變不必然導致吉非替尼耐藥，如果患者腫瘤中沒有檢出T790M突變，那麼吉非替尼依然可以有效治療胚系T790M突變患者，一例腫瘤沒有檢出T790M突變的胚系T790M突變患者甚至可以接受吉非替尼治療達45個月以上。
那麼奧希替尼可以安全有效地治療胚系T790M突變嗎？
奧希替尼治療胚系T790M突變
新近的一項病例報道顯示，奧希替尼可以安全有效治療胚系T790M突變，病例患者是64歲白人，從不吸菸，檢查腎結石期間CT偶然發現肺雙側小結節，監測3年後CT提示右肺下葉IA期肺腺癌，但患者拒絕手術只接受了立體定向放療，6個月後肺癌原位復發且瀰漫性骨轉移。
血液ctDNA檢測發現患者有低丰度的EGFR L858R突變（0.3%）和高丰度T790M突變（51%），患者有肺癌家族史，通過血液單核細胞檢測也發現胚系EGFR T790M突變。
患者接受了對骨轉病灶的姑息性放療，並接受4週期培美曲塞+卡鉑+貝伐珠單抗治療，療效評價為穩定，在培美曲塞+貝伐珠單抗維持治療4週期後疾病進展。
由於醫療保險不報銷奧希替尼，患者只好接受阿法替尼治療2個月，疾病進展，之後患者接受80mg劑量奧希替尼治療，1周後即症狀改善，治療4個月後療效評估腫瘤縮小了36%，患者的不良反應只有皮膚乾燥，沒有出現骨髓抑制。
奧希替尼治療8個月後患者疾病進展，患者接受加量（160mg）奧希替尼治療有效，而且依然可以耐受。患者加量奧希替尼治療5個月後又再耐藥進展，可惜的是患者在隨後的臨床試驗中無法耐受治療，並在臨終關懷3個月後死亡。
這一病例顯示奧希替尼治療胚系T790M突變的安全性和有效性，體外研究顯示奧希替尼不會抑制胚系T790M突變的淋巴母細胞和單核細胞增殖，就是說奧希替尼不會對攜帶胚系T790M突變的身體其他細胞有明顯傷害。
這一病例也提示了胚系T790M突變ctDNA的特點，就是胚系T790M突變患者血液中存在高丰度的T790M突變，而且不會因治療有效而丰度明顯下降，這與一般體細胞T790M突變完全相反。
Haalthy導讀
肺癌一般與生活習慣和環境有關，例如吸菸和曝露於汙染空氣中就是肺癌
高風險因素。
然而有些患者並不吸菸也沒有空氣汙染曝露史，但依然患上肺癌，這是遺傳的肺癌嗎？
最近一項韓國的研究就發現，在不吸菸的女性肺腺癌患者中，EGFR突變患者存在家族性肺癌的可能性更大。一般來說肺癌的EGFR突變屬於體細胞突變，並沒有遺傳性，但是隨著二代測序的應用，越來越多地發現肺癌患者中存在著可遺傳的胚系EGFR突變，這些胚系突變有可能導致肺癌遺傳風險增加，瞭解這些胚系突變可以更有效地指導肺癌篩查，早期發現肺癌，提高治癒率。
什麼是胚系突變？
我們一般的腫瘤基因檢測是檢測體細胞突變，這些突變是後天產生的，發生在一個人的某個時間並且僅存在於某些細胞中（如腫瘤細胞），而不存在於體內的每個細胞中，不會遺傳。
而胚系突變不一樣，胚系突變是指遺傳性基因缺陷是通過卵子和/或精子傳遞的，具有遺傳性，胚系突變存在於整個人的生命中，幾乎存在於身體的每個細胞。那麼有哪些胚系突變有家族性肺癌風險呢？
胚系EGFR T790M突變
肺癌胚系T790M突變是報道最多的，在非小細胞肺癌病例中約有0.8％的發生率，胚系T790M突變偏好從不吸菸的女性，多為肺腺癌。
胚系T790M突變本身是一種弱致癌基因突變，本來不會對人體有大影響，但胚系T790M突變容易引起EGFR二次致癌突變，如EGFR L858R突變，這兩種突變的致癌潛力大大增強，73％的肺癌胚系突變攜帶者中包含二次致癌EGFR突變。
因此胚系T790M突變是一種家族性肺癌易感基因突變，不吸菸攜帶者預估會有高達31%的肺癌風險。
如果患者抗EGFR靶向治療前就檢測發現腫瘤存在T790M突變，那麼患者很可能有胚系T790M突變，因此NCCN非小細胞肺癌 2019.V1指南建議：如果在抗EGFR靶向治療之前確定存在T790M突變，患者應考慮遺傳諮詢，因為胚系T790M突變與家族性肺癌易感性相關，患者需要進行額外的檢測。
那麼胚系T790M突變對靶向治療有影響嗎？一些彙總分析顯示胚系T790M突變接受抗EGFR靶向治療的中位無進展生存期為4.9個月，相對獲益較少，這可能是因為患者多數是接受1、2代靶向藥治療，無法剋制T790M突變。
但一些病例顯示胚系T790M突變不必然導致吉非替尼耐藥，如果患者腫瘤中沒有檢出T790M突變，那麼吉非替尼依然可以有效治療胚系T790M突變患者，一例腫瘤沒有檢出T790M突變的胚系T790M突變患者甚至可以接受吉非替尼治療達45個月以上。
那麼奧希替尼可以安全有效地治療胚系T790M突變嗎？
奧希替尼治療胚系T790M突變
新近的一項病例報道顯示，奧希替尼可以安全有效治療胚系T790M突變，病例患者是64歲白人，從不吸菸，檢查腎結石期間CT偶然發現肺雙側小結節，監測3年後CT提示右肺下葉IA期肺腺癌，但患者拒絕手術只接受了立體定向放療，6個月後肺癌原位復發且瀰漫性骨轉移。
血液ctDNA檢測發現患者有低丰度的EGFR L858R突變（0.3%）和高丰度T790M突變（51%），患者有肺癌家族史，通過血液單核細胞檢測也發現胚系EGFR T790M突變。
患者接受了對骨轉病灶的姑息性放療，並接受4週期培美曲塞+卡鉑+貝伐珠單抗治療，療效評價為穩定，在培美曲塞+貝伐珠單抗維持治療4週期後疾病進展。
由於醫療保險不報銷奧希替尼，患者只好接受阿法替尼治療2個月，疾病進展，之後患者接受80mg劑量奧希替尼治療，1周後即症狀改善，治療4個月後療效評估腫瘤縮小了36%，患者的不良反應只有皮膚乾燥，沒有出現骨髓抑制。
奧希替尼治療8個月後患者疾病進展，患者接受加量（160mg）奧希替尼治療有效，而且依然可以耐受。患者加量奧希替尼治療5個月後又再耐藥進展，可惜的是患者在隨後的臨床試驗中無法耐受治療，並在臨終關懷3個月後死亡。
這一病例顯示奧希替尼治療胚系T790M突變的安全性和有效性，體外研究顯示奧希替尼不會抑制胚系T790M突變的淋巴母細胞和單核細胞增殖，就是說奧希替尼不會對攜帶胚系T790M突變的身體其他細胞有明顯傷害。
這一病例也提示了胚系T790M突變ctDNA的特點，就是胚系T790M突變患者血液中存在高丰度的T790M突變，而且不會因治療有效而丰度明顯下降，這與一般體細胞T790M突變完全相反。
圖一，患者的治療方案以及ctDNA變化，可見T790M突變一直保持高丰度，而L858R突變在治療有效后豐度明顯下降。
Haalthy導讀
肺癌一般與生活習慣和環境有關，例如吸菸和曝露於汙染空氣中就是肺癌
高風險因素。
然而有些患者並不吸菸也沒有空氣汙染曝露史，但依然患上肺癌，這是遺傳的肺癌嗎？
最近一項韓國的研究就發現，在不吸菸的女性肺腺癌患者中，EGFR突變患者存在家族性肺癌的可能性更大。一般來說肺癌的EGFR突變屬於體細胞突變，並沒有遺傳性，但是隨著二代測序的應用，越來越多地發現肺癌患者中存在著可遺傳的胚系EGFR突變，這些胚系突變有可能導致肺癌遺傳風險增加，瞭解這些胚系突變可以更有效地指導肺癌篩查，早期發現肺癌，提高治癒率。
什麼是胚系突變？
我們一般的腫瘤基因檢測是檢測體細胞突變，這些突變是後天產生的，發生在一個人的某個時間並且僅存在於某些細胞中（如腫瘤細胞），而不存在於體內的每個細胞中，不會遺傳。
而胚系突變不一樣，胚系突變是指遺傳性基因缺陷是通過卵子和/或精子傳遞的，具有遺傳性，胚系突變存在於整個人的生命中，幾乎存在於身體的每個細胞。那麼有哪些胚系突變有家族性肺癌風險呢？
胚系EGFR T790M突變
肺癌胚系T790M突變是報道最多的，在非小細胞肺癌病例中約有0.8％的發生率，胚系T790M突變偏好從不吸菸的女性，多為肺腺癌。
胚系T790M突變本身是一種弱致癌基因突變，本來不會對人體有大影響，但胚系T790M突變容易引起EGFR二次致癌突變，如EGFR L858R突變，這兩種突變的致癌潛力大大增強，73％的肺癌胚系突變攜帶者中包含二次致癌EGFR突變。
因此胚系T790M突變是一種家族性肺癌易感基因突變，不吸菸攜帶者預估會有高達31%的肺癌風險。
如果患者抗EGFR靶向治療前就檢測發現腫瘤存在T790M突變，那麼患者很可能有胚系T790M突變，因此NCCN非小細胞肺癌 2019.V1指南建議：如果在抗EGFR靶向治療之前確定存在T790M突變，患者應考慮遺傳諮詢，因為胚系T790M突變與家族性肺癌易感性相關，患者需要進行額外的檢測。
那麼胚系T790M突變對靶向治療有影響嗎？一些彙總分析顯示胚系T790M突變接受抗EGFR靶向治療的中位無進展生存期為4.9個月，相對獲益較少，這可能是因為患者多數是接受1、2代靶向藥治療，無法剋制T790M突變。
但一些病例顯示胚系T790M突變不必然導致吉非替尼耐藥，如果患者腫瘤中沒有檢出T790M突變，那麼吉非替尼依然可以有效治療胚系T790M突變患者，一例腫瘤沒有檢出T790M突變的胚系T790M突變患者甚至可以接受吉非替尼治療達45個月以上。
那麼奧希替尼可以安全有效地治療胚系T790M突變嗎？
奧希替尼治療胚系T790M突變
新近的一項病例報道顯示，奧希替尼可以安全有效治療胚系T790M突變，病例患者是64歲白人，從不吸菸，檢查腎結石期間CT偶然發現肺雙側小結節，監測3年後CT提示右肺下葉IA期肺腺癌，但患者拒絕手術只接受了立體定向放療，6個月後肺癌原位復發且瀰漫性骨轉移。
血液ctDNA檢測發現患者有低丰度的EGFR L858R突變（0.3%）和高丰度T790M突變（51%），患者有肺癌家族史，通過血液單核細胞檢測也發現胚系EGFR T790M突變。
患者接受了對骨轉病灶的姑息性放療，並接受4週期培美曲塞+卡鉑+貝伐珠單抗治療，療效評價為穩定，在培美曲塞+貝伐珠單抗維持治療4週期後疾病進展。
由於醫療保險不報銷奧希替尼，患者只好接受阿法替尼治療2個月，疾病進展，之後患者接受80mg劑量奧希替尼治療，1周後即症狀改善，治療4個月後療效評估腫瘤縮小了36%，患者的不良反應只有皮膚乾燥，沒有出現骨髓抑制。
奧希替尼治療8個月後患者疾病進展，患者接受加量（160mg）奧希替尼治療有效，而且依然可以耐受。患者加量奧希替尼治療5個月後又再耐藥進展，可惜的是患者在隨後的臨床試驗中無法耐受治療，並在臨終關懷3個月後死亡。
這一病例顯示奧希替尼治療胚系T790M突變的安全性和有效性，體外研究顯示奧希替尼不會抑制胚系T790M突變的淋巴母細胞和單核細胞增殖，就是說奧希替尼不會對攜帶胚系T790M突變的身體其他細胞有明顯傷害。
這一病例也提示了胚系T790M突變ctDNA的特點，就是胚系T790M突變患者血液中存在高丰度的T790M突變，而且不會因治療有效而丰度明顯下降，這與一般體細胞T790M突變完全相反。
圖一，患者的治療方案以及ctDNA變化，可見T790M突變一直保持高丰度，而L858R突變在治療有效后豐度明顯下降。
圖二，患者腫瘤DNA檢測，可見腫瘤中T790M突變丰度與L858R突變丰度差異不及血液ctDNA，說明血液中高丰度T790M突變來源為身體其他細胞的胚系T790M突變。
此外該病例患者放化療效果不明顯，因此如果早期發現胚系T790M突變肺癌，手術是優先考慮的治療方式。
胚系EGFR V843I突變
胚系EGFR V843I突變也是報道相對較多的家族性肺癌易感基因，目前報道了至少6個家系，但總體上仍然是罕見的，根據日本的研究，大約3,509名健康日本人中才有1例胚系EGFR V843I突變。
胚系V843I突變本身有一定致癌性，而且同樣容易引起EGFR二次致癌突變，常見的二次致癌突變是EGFR L858R突變，也有L861Q突變的報道。胚系V843I突變導致的肺癌多數是肺腺癌。
體外研究結果顯示胚系 V843I突變合併L858R突變會導致吉非替尼耐藥，目前報道胚系V843I突變合併L858R突變靶向治療療效最好的病例是服用厄洛替尼後疾病穩定9個月，該病例血液ctDNA檢出V843I突變，但無法檢出L858R突變，提示胚系突變在血液ctDNA檢測中比體細胞突變更易檢出。
此外胚系V843I合併二次EGFR突變以及TP53突變可能提示預後不良。
不過如果胚系V843I突變患者早期發現肺癌並接受手術治療可以長期生存，最長的病例術後生存超過22年。
Haalthy導讀
肺癌一般與生活習慣和環境有關，例如吸菸和曝露於汙染空氣中就是肺癌
高風險因素。
然而有些患者並不吸菸也沒有空氣汙染曝露史，但依然患上肺癌，這是遺傳的肺癌嗎？
最近一項韓國的研究就發現，在不吸菸的女性肺腺癌患者中，EGFR突變患者存在家族性肺癌的可能性更大。一般來說肺癌的EGFR突變屬於體細胞突變，並沒有遺傳性，但是隨著二代測序的應用，越來越多地發現肺癌患者中存在著可遺傳的胚系EGFR突變，這些胚系突變有可能導致肺癌遺傳風險增加，瞭解這些胚系突變可以更有效地指導肺癌篩查，早期發現肺癌，提高治癒率。
什麼是胚系突變？
我們一般的腫瘤基因檢測是檢測體細胞突變，這些突變是後天產生的，發生在一個人的某個時間並且僅存在於某些細胞中（如腫瘤細胞），而不存在於體內的每個細胞中，不會遺傳。
而胚系突變不一樣，胚系突變是指遺傳性基因缺陷是通過卵子和/或精子傳遞的，具有遺傳性，胚系突變存在於整個人的生命中，幾乎存在於身體的每個細胞。那麼有哪些胚系突變有家族性肺癌風險呢？
胚系EGFR T790M突變
肺癌胚系T790M突變是報道最多的，在非小細胞肺癌病例中約有0.8％的發生率，胚系T790M突變偏好從不吸菸的女性，多為肺腺癌。
胚系T790M突變本身是一種弱致癌基因突變，本來不會對人體有大影響，但胚系T790M突變容易引起EGFR二次致癌突變，如EGFR L858R突變，這兩種突變的致癌潛力大大增強，73％的肺癌胚系突變攜帶者中包含二次致癌EGFR突變。
因此胚系T790M突變是一種家族性肺癌易感基因突變，不吸菸攜帶者預估會有高達31%的肺癌風險。
如果患者抗EGFR靶向治療前就檢測發現腫瘤存在T790M突變，那麼患者很可能有胚系T790M突變，因此NCCN非小細胞肺癌 2019.V1指南建議：如果在抗EGFR靶向治療之前確定存在T790M突變，患者應考慮遺傳諮詢，因為胚系T790M突變與家族性肺癌易感性相關，患者需要進行額外的檢測。
那麼胚系T790M突變對靶向治療有影響嗎？一些彙總分析顯示胚系T790M突變接受抗EGFR靶向治療的中位無進展生存期為4.9個月，相對獲益較少，這可能是因為患者多數是接受1、2代靶向藥治療，無法剋制T790M突變。
但一些病例顯示胚系T790M突變不必然導致吉非替尼耐藥，如果患者腫瘤中沒有檢出T790M突變，那麼吉非替尼依然可以有效治療胚系T790M突變患者，一例腫瘤沒有檢出T790M突變的胚系T790M突變患者甚至可以接受吉非替尼治療達45個月以上。
那麼奧希替尼可以安全有效地治療胚系T790M突變嗎？
奧希替尼治療胚系T790M突變
新近的一項病例報道顯示，奧希替尼可以安全有效治療胚系T790M突變，病例患者是64歲白人，從不吸菸，檢查腎結石期間CT偶然發現肺雙側小結節，監測3年後CT提示右肺下葉IA期肺腺癌，但患者拒絕手術只接受了立體定向放療，6個月後肺癌原位復發且瀰漫性骨轉移。
血液ctDNA檢測發現患者有低丰度的EGFR L858R突變（0.3%）和高丰度T790M突變（51%），患者有肺癌家族史，通過血液單核細胞檢測也發現胚系EGFR T790M突變。
患者接受了對骨轉病灶的姑息性放療，並接受4週期培美曲塞+卡鉑+貝伐珠單抗治療，療效評價為穩定，在培美曲塞+貝伐珠單抗維持治療4週期後疾病進展。
由於醫療保險不報銷奧希替尼，患者只好接受阿法替尼治療2個月，疾病進展，之後患者接受80mg劑量奧希替尼治療，1周後即症狀改善，治療4個月後療效評估腫瘤縮小了36%，患者的不良反應只有皮膚乾燥，沒有出現骨髓抑制。
奧希替尼治療8個月後患者疾病進展，患者接受加量（160mg）奧希替尼治療有效，而且依然可以耐受。患者加量奧希替尼治療5個月後又再耐藥進展，可惜的是患者在隨後的臨床試驗中無法耐受治療，並在臨終關懷3個月後死亡。
這一病例顯示奧希替尼治療胚系T790M突變的安全性和有效性，體外研究顯示奧希替尼不會抑制胚系T790M突變的淋巴母細胞和單核細胞增殖，就是說奧希替尼不會對攜帶胚系T790M突變的身體其他細胞有明顯傷害。
這一病例也提示了胚系T790M突變ctDNA的特點，就是胚系T790M突變患者血液中存在高丰度的T790M突變，而且不會因治療有效而丰度明顯下降，這與一般體細胞T790M突變完全相反。
圖一，患者的治療方案以及ctDNA變化，可見T790M突變一直保持高丰度，而L858R突變在治療有效后豐度明顯下降。
圖二，患者腫瘤DNA檢測，可見腫瘤中T790M突變丰度與L858R突變丰度差異不及血液ctDNA，說明血液中高丰度T790M突變來源為身體其他細胞的胚系T790M突變。
此外該病例患者放化療效果不明顯，因此如果早期發現胚系T790M突變肺癌，手術是優先考慮的治療方式。
胚系EGFR V843I突變
胚系EGFR V843I突變也是報道相對較多的家族性肺癌易感基因，目前報道了至少6個家系，但總體上仍然是罕見的，根據日本的研究，大約3,509名健康日本人中才有1例胚系EGFR V843I突變。
胚系V843I突變本身有一定致癌性，而且同樣容易引起EGFR二次致癌突變，常見的二次致癌突變是EGFR L858R突變，也有L861Q突變的報道。胚系V843I突變導致的肺癌多數是肺腺癌。
體外研究結果顯示胚系 V843I突變合併L858R突變會導致吉非替尼耐藥，目前報道胚系V843I突變合併L858R突變靶向治療療效最好的病例是服用厄洛替尼後疾病穩定9個月，該病例血液ctDNA檢出V843I突變，但無法檢出L858R突變，提示胚系突變在血液ctDNA檢測中比體細胞突變更易檢出。
此外胚系V843I合併二次EGFR突變以及TP53突變可能提示預後不良。
不過如果胚系V843I突變患者早期發現肺癌並接受手術治療可以長期生存，最長的病例術後生存超過22年。
圖三，部分胚系V843I突變家系，攜帶突變的家族成員多數會患肺癌，晚期患者生存時間較短，但早期發現肺癌並接受手術治療的患者則生存期長，紅框處2例接受手術治療的患者，術後生存時間分別為22年又4個月，9年又3個月，而且依然生存。
其他胚系EGFR突變
文獻報道的家族性肺癌易感基因突變還包括： 胚系EGFR R776X、P848L、V834L、R831C、V769M突變，但這些胚系突變更為罕見，多數是肺腺癌。這其中的胚系V834L、R831C突變多數伴有L858R突變，而胚系R776X、V769M則多數伴有G719X突變。
治療方面胚系V834L、R831C、R776X、V769M突變均對靶向治療均有一定反應。但胚系P848L靶向治療療效可能不佳。
胚系EGFR突變小結：
Haalthy導讀
肺癌一般與生活習慣和環境有關，例如吸菸和曝露於汙染空氣中就是肺癌
高風險因素。
然而有些患者並不吸菸也沒有空氣汙染曝露史，但依然患上肺癌，這是遺傳的肺癌嗎？
最近一項韓國的研究就發現，在不吸菸的女性肺腺癌患者中，EGFR突變患者存在家族性肺癌的可能性更大。一般來說肺癌的EGFR突變屬於體細胞突變，並沒有遺傳性，但是隨著二代測序的應用，越來越多地發現肺癌患者中存在著可遺傳的胚系EGFR突變，這些胚系突變有可能導致肺癌遺傳風險增加，瞭解這些胚系突變可以更有效地指導肺癌篩查，早期發現肺癌，提高治癒率。
什麼是胚系突變？
我們一般的腫瘤基因檢測是檢測體細胞突變，這些突變是後天產生的，發生在一個人的某個時間並且僅存在於某些細胞中（如腫瘤細胞），而不存在於體內的每個細胞中，不會遺傳。
而胚系突變不一樣，胚系突變是指遺傳性基因缺陷是通過卵子和/或精子傳遞的，具有遺傳性，胚系突變存在於整個人的生命中，幾乎存在於身體的每個細胞。那麼有哪些胚系突變有家族性肺癌風險呢？
胚系EGFR T790M突變
肺癌胚系T790M突變是報道最多的，在非小細胞肺癌病例中約有0.8％的發生率，胚系T790M突變偏好從不吸菸的女性，多為肺腺癌。
胚系T790M突變本身是一種弱致癌基因突變，本來不會對人體有大影響，但胚系T790M突變容易引起EGFR二次致癌突變，如EGFR L858R突變，這兩種突變的致癌潛力大大增強，73％的肺癌胚系突變攜帶者中包含二次致癌EGFR突變。
因此胚系T790M突變是一種家族性肺癌易感基因突變，不吸菸攜帶者預估會有高達31%的肺癌風險。
如果患者抗EGFR靶向治療前就檢測發現腫瘤存在T790M突變，那麼患者很可能有胚系T790M突變，因此NCCN非小細胞肺癌 2019.V1指南建議：如果在抗EGFR靶向治療之前確定存在T790M突變，患者應考慮遺傳諮詢，因為胚系T790M突變與家族性肺癌易感性相關，患者需要進行額外的檢測。
那麼胚系T790M突變對靶向治療有影響嗎？一些彙總分析顯示胚系T790M突變接受抗EGFR靶向治療的中位無進展生存期為4.9個月，相對獲益較少，這可能是因為患者多數是接受1、2代靶向藥治療，無法剋制T790M突變。
但一些病例顯示胚系T790M突變不必然導致吉非替尼耐藥，如果患者腫瘤中沒有檢出T790M突變，那麼吉非替尼依然可以有效治療胚系T790M突變患者，一例腫瘤沒有檢出T790M突變的胚系T790M突變患者甚至可以接受吉非替尼治療達45個月以上。
那麼奧希替尼可以安全有效地治療胚系T790M突變嗎？
奧希替尼治療胚系T790M突變
新近的一項病例報道顯示，奧希替尼可以安全有效治療胚系T790M突變，病例患者是64歲白人，從不吸菸，檢查腎結石期間CT偶然發現肺雙側小結節，監測3年後CT提示右肺下葉IA期肺腺癌，但患者拒絕手術只接受了立體定向放療，6個月後肺癌原位復發且瀰漫性骨轉移。
血液ctDNA檢測發現患者有低丰度的EGFR L858R突變（0.3%）和高丰度T790M突變（51%），患者有肺癌家族史，通過血液單核細胞檢測也發現胚系EGFR T790M突變。
患者接受了對骨轉病灶的姑息性放療，並接受4週期培美曲塞+卡鉑+貝伐珠單抗治療，療效評價為穩定，在培美曲塞+貝伐珠單抗維持治療4週期後疾病進展。
由於醫療保險不報銷奧希替尼，患者只好接受阿法替尼治療2個月，疾病進展，之後患者接受80mg劑量奧希替尼治療，1周後即症狀改善，治療4個月後療效評估腫瘤縮小了36%，患者的不良反應只有皮膚乾燥，沒有出現骨髓抑制。
奧希替尼治療8個月後患者疾病進展，患者接受加量（160mg）奧希替尼治療有效，而且依然可以耐受。患者加量奧希替尼治療5個月後又再耐藥進展，可惜的是患者在隨後的臨床試驗中無法耐受治療，並在臨終關懷3個月後死亡。
這一病例顯示奧希替尼治療胚系T790M突變的安全性和有效性，體外研究顯示奧希替尼不會抑制胚系T790M突變的淋巴母細胞和單核細胞增殖，就是說奧希替尼不會對攜帶胚系T790M突變的身體其他細胞有明顯傷害。
這一病例也提示了胚系T790M突變ctDNA的特點，就是胚系T790M突變患者血液中存在高丰度的T790M突變，而且不會因治療有效而丰度明顯下降，這與一般體細胞T790M突變完全相反。
圖一，患者的治療方案以及ctDNA變化，可見T790M突變一直保持高丰度，而L858R突變在治療有效后豐度明顯下降。
圖二，患者腫瘤DNA檢測，可見腫瘤中T790M突變丰度與L858R突變丰度差異不及血液ctDNA，說明血液中高丰度T790M突變來源為身體其他細胞的胚系T790M突變。
此外該病例患者放化療效果不明顯，因此如果早期發現胚系T790M突變肺癌，手術是優先考慮的治療方式。
胚系EGFR V843I突變
胚系EGFR V843I突變也是報道相對較多的家族性肺癌易感基因，目前報道了至少6個家系，但總體上仍然是罕見的，根據日本的研究，大約3,509名健康日本人中才有1例胚系EGFR V843I突變。
胚系V843I突變本身有一定致癌性，而且同樣容易引起EGFR二次致癌突變，常見的二次致癌突變是EGFR L858R突變，也有L861Q突變的報道。胚系V843I突變導致的肺癌多數是肺腺癌。
體外研究結果顯示胚系 V843I突變合併L858R突變會導致吉非替尼耐藥，目前報道胚系V843I突變合併L858R突變靶向治療療效最好的病例是服用厄洛替尼後疾病穩定9個月，該病例血液ctDNA檢出V843I突變，但無法檢出L858R突變，提示胚系突變在血液ctDNA檢測中比體細胞突變更易檢出。
此外胚系V843I合併二次EGFR突變以及TP53突變可能提示預後不良。
不過如果胚系V843I突變患者早期發現肺癌並接受手術治療可以長期生存，最長的病例術後生存超過22年。
圖三，部分胚系V843I突變家系，攜帶突變的家族成員多數會患肺癌，晚期患者生存時間較短，但早期發現肺癌並接受手術治療的患者則生存期長，紅框處2例接受手術治療的患者，術後生存時間分別為22年又4個月，9年又3個月，而且依然生存。
其他胚系EGFR突變
文獻報道的家族性肺癌易感基因突變還包括： 胚系EGFR R776X、P848L、V834L、R831C、V769M突變，但這些胚系突變更為罕見，多數是肺腺癌。這其中的胚系V834L、R831C突變多數伴有L858R突變，而胚系R776X、V769M則多數伴有G719X突變。
治療方面胚系V834L、R831C、R776X、V769M突變均對靶向治療均有一定反應。但胚系P848L靶向治療療效可能不佳。
胚系EGFR突變小結：
胚系突變如何檢測？
胚系突變需要取正常組織做檢測，一般使用血液、唾液、口腔拭子等樣本，目前以血液為主。
基因檢測或有助肺癌精準篩查
對於已經檢出家族性肺癌易感基因突變的患者，其直系親屬進行相關家族性肺癌易感基因檢測，並根據肺癌遺傳風險指導肺癌篩查將有可能降低直系親屬的肺癌死亡風險。
另一方面，對於肺癌篩查發現的肺部小結節，肺癌易感基因檢測則有助判明肺部結節性質，採取適合的干預措施。
當然肺癌易感基因遠不止胚系EGFR突變，南京醫科大學沈洪兵教授團隊領銜的大規模前瞻性隊列研究，系統鑑定了與非小細胞肺癌（NSCLC）風險相關的多個遺傳變異，並以此構建了中國人群肺癌多基因遺傳風險評分（PRS），為肺癌高風險人群的篩查和精準預防提供了重要參考，希望這一遺傳評分體系儘快進入臨床，大幅提高中國人肺癌篩查的精準度，使千萬家庭免受肺癌煎熬。
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