FDA批准的非小細胞肺癌(NSCLC)藥物盤點

圖1. Classification of lung cancer

非小細胞肺癌(NSCLC)簡介

肺癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，已成為我國城市人口惡性腫瘤死亡原因的第一位。非小細胞型肺癌(Non-Small Cell Lung Cancer，NSCLC)是肺癌最常見的組織學類型，包括鱗狀細胞癌(鱗癌)、腺癌和大細胞癌(圖1)。非小細胞肺癌約佔所有肺癌的75%，超過三分之二的患者發現時已處於中晚期，5年生存率很低。近年來非小細胞肺癌發病率不斷增高，無論是在我國還是全球，都已成為致死率最高的腫瘤。

圖2. Evolution of the drugs used in the treatment of NSCLC from 1978 to 2016

除EGFR突變外，非小細胞肺癌患者往往還伴隨著MAPK、PI3K、ALK、VEGFR、KRAS、MET及HER2等基因的突變，如圖1所示。儘管非小細胞肺癌的診斷、治療方案在不斷髮展，且大量癌變的分子機理已被闡明，科研人員仍在致力於開發新型的靶向非小細胞肺癌的藥物，包括小分子藥物及生物製劑。Cisplatin(順鉑)，自70年代末被發現以來，已成為最成功的抗腫瘤藥物之一，且至今仍是聯合用藥方案中最為常見的化療藥物。順鉑於1978年獲得美國FDA批准，其後大量的新型藥物分子獲批進入NSCLC治療領域，如圖2時間軸所示。2004年，最初用於治療轉移性結腸癌的Bevacizumab，成為第一種治療非小細胞肺癌的抗體藥物。此後，多種抗體類藥物陸續獲批進入非小細胞肺癌治療市場。根據非小細胞肺癌亞型的不同，本文對70年代至今FDA所批准的NSCLC藥物作一簡要盤點(圖3)。

圖3. FDA approved drugs for lung cancer treatment according tohistological subtypes

鉑類藥物

Cisplatin

中文名順鉑，由HQ Spclt原研，於1978年獲得美國FDA批准上市銷售。Cisplatin是一種含鉑化合物，作用機制可能與烷化劑相似，能與DNA耦合而干擾DNA的合成過程；其抗腫瘤活性具有細胞週期非特異性，只有順式構型具有抗腫瘤作用。順鉑體內水解生成有活性的水解產物，儘管會引起免疫抑制，但是它可刺激宿主對腫瘤的免疫應答，也起到抗腫瘤作用。順鉑常作為聯合化療方案的主要組分，用於轉移性卵巢腫瘤、宮頸腫瘤、肺癌、晚期膀胱癌和頭頸部鱗狀細胞癌，對其他多種實體腫瘤有廣泛的活性。

Carboplatin

Corden研發，於1989年3月3日獲得美國FDA批准上市，商品名為Paraplatin。卡鉑是順鉑類似物，與順鉑有著相似的活性和用途，常聯合其他抗腫瘤藥物或單藥用於晚期卵巢癌和小細胞肺癌的治療，也可替代順鉑應用於其他實體腫瘤。

肺腺癌一線治療藥物

Crizotinib

中文名克唑替尼，由輝瑞原研，於2011年8月26日獲得美國FDA批准上市，2014年9月18日獲中國CFDA批准上市，商品名為Xalkori。Crizotinib是首個ALK激酶抑制劑，用於治療通過FDA批准的檢測方法確診為ALK陽性的局部晚期或轉移的非小細胞肺癌。該藥物是抑制Met/ALK/ROS的ATP競爭性的多靶點蛋白激酶抑制劑，分別在ALK、ROS和MET激酶活性異常的腫瘤患者中證實克唑替尼對人體有顯著臨床療效。Xalkori是腫瘤藥物研發史上最快速的藥物之一，2011年在美國上市後引起轟動，其發明人是華裔科學家崔景榮博士(US patent 7858643)，榮獲第38屆美國國家發明者年度獎。

Atezolizumab

基因泰克原研，於2016年5月18日獲得美國FDA批准上市，商品名為Tecentriq。Atezolizumab是一種Fc區改造的人源化單克隆抗體，作為程序性細胞死亡配體PD-L1阻斷劑，能與腫瘤細胞或腫瘤浸潤性免疫細胞上的PD-L1受體結合，並阻斷其與T細胞及抗原遞呈細胞中的PD-1與受體的相互作用，從而解除PD-L1/PD-1介導的免疫抑制。該藥獲批用於局部晚期或轉移性尿路上皮癌的治療，適用人群為在鉑類化療期間或化療後病情惡化，或接受鉑類化療等治療方案12個月內病情進展的患者。此外，獲批適應症還有鉑類化療後疾病進展以及接受EGFR或ALK靶向藥物治療後疾病進展的轉移性非小細胞肺癌患者。

Pembrolizumab

默沙東原研，於2014年9月4日獲得美國FDA批准上市，商品名為Keytruda。該藥物也是美國FDA批准的首例PD-1單抗。Pembrolizumab是一種人源化單克隆抗體，作為程序性死亡受體PD-1阻斷劑，能夠結合PD-1並解除PD-1對T細胞的抑制作用。該藥物的批准適應症為晚期、不可切除的或轉移性黑色素瘤、非小細胞肺癌和頭頸癌。

Pemetrexed

中文名培美曲塞，禮來原研，於2004年獲得美國FDA批准上市。該藥物是一種結構上含有核心為吡咯嘧啶基團的抗葉酸製劑，通過破壞細胞內葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細胞複製，從而抑制腫瘤的生長。體外研究顯示，培美曲塞能夠抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉移酶的活性，這些酶都是合成葉酸所必需的酶，參與胸腺嘧啶核苷酸和嘌吟核苷酸的生物再合成過程。Pemetrexed對TS，DHFR和GARFT的Ki分別為1.3nM，7.2nM和65nM。

Bevacizumab

中文名貝伐珠單抗，由基因泰克原研，於2004年2月26日獲得美國FDA批准，2010年2月26日獲得中國CFDA批准，商品名為Avastin。貝伐珠單抗是一種人源化IgG1型單克隆抗體，能與血管內皮生長因子VEGF特異性結合，從而阻斷其與內皮細胞表面的受體Flt-1和KDR的結合，以抑制腫瘤血管生成。該藥物批准的適應症為轉移性結直腸癌、非鱗狀非小細胞肺癌、宮頸癌、卵巢癌、轉移性乳腺癌和惡性膠質瘤。

肺腺癌二線線治療藥物

Ceritinib

中文名色瑞替尼，諾華原研，於2014年4月29日獲得美國FDA批准上市，商品名為Zykadia。色瑞替尼是間變型淋巴瘤激酶ALK抑制劑， IC50為0.2nM，比對IGF-1R和InsR的抑制性高40倍和35倍。適用於對Crizotinib不耐受的ALK陽性並轉移性的非小細胞肺癌患者的治療。Ceritinib是FDA批准的第二個ALK抑制劑，這是FDA批准的第3個突破性藥物，也是繼Ibrutinib後第二個經四重特批通道上市的藥物。

Alectinib

由日本中外製藥株式會社研發，於2015年12月11日獲得美國FDA批准上市，商品名為Alecensa。Alectinib是一個酪氨酸激酶抑制劑，靶向於間變性淋巴瘤激酶ALK和RET受體酪氨酸激酶，可抑制腫瘤細胞增殖，誘導細胞凋亡。該藥物批准適應症為ALK陽性的非小細胞肺癌的治療。Alectinib是高活性的ALK抑制劑，IC50為1.9nM，對L1196M突變型敏感。

肺鱗狀細胞癌一線治療藥物

Paclitaxel

中文名紫杉醇，美國國立衛生研究院原研，1992年12月29日獲得美國FDA批准上市，商品名為Taxol。紫杉醇是紅豆杉屬植物中的一種複雜的次生代謝產物，也是唯一可以促進微管聚合和穩定已聚合微管的藥物。同位素示蹤表明，紫杉醇只結合到聚合的微管上，不與未聚合的微管蛋白二聚體反應。細胞接觸紫杉醇後會在細胞內積累大量的微管，這些微管的積累干擾了細胞的各種功能，特別是使細胞分裂停止於有絲分裂期，阻斷了細胞的正常分裂。紫杉醇在同鉑類藥物聯用中的適應症較多，其中聯合順鉑或卡鉑用於不適合根治性手術或放療的非小細胞肺癌的一線治療。

Methotrexate

由Endo Pharmaceuticals研發，並於1953年12月7日獲得美國FDA批准上市，商品名為Methotrexate Sodium。該藥物為抗葉酸類抗代謝藥，是抗代謝類抗腫瘤藥，有很強的免疫抑制作用，選擇性作用於增殖中的細胞，阻止免疫母細胞分裂增殖，對體液免疫和細胞免疫均有抑制作用。也具有較強的抗炎作用。其適應症主要為急性淋巴細胞白血病、銀屑病及肺癌，特別是肺鱗狀細胞癌。

肺鱗狀細胞癌二線治療藥物

Afatinib

由Boehringer Ingelheim研發，於2013年7月12日獲得美國FDA批准上市，商品名為Gilotrif。馬來酸阿法替尼是酪氨酸激酶TKI受體ErbB家族不可逆的抑制劑，可以與ErbB家族成員EGFR、HER2、ErbB3、ErbB4所形成的所有同源或異源二聚體共價結合，並阻斷其所產生的信號。該藥物還可用於一線治療轉移性非小細胞肺癌，即當用FDA批准的臨床檢驗證實患者腫瘤表皮生長因子受體EGFR外顯子19缺失或外顯子21發生L858R的取代突變。Afatinib (BIBW2992)對EGFR(wt)，EGFR(L858R)，EGFR (L858R/T790M)和HER2的IC50分別為0.5nM，0.4nM，10nM和14nM。

Necitumumab

禮來研發，於2015年11月24日獲得美國FDA批准，商品名為Portrazza。該藥物是一種表皮生長因子EGFR的拮抗劑，能結合EGFR並阻斷其與配體的結合。Necitumumab的批准適應症為治療轉移性鱗狀細胞非小細胞肺癌，需要與Gemcitabine和Cisplatin聯合用藥。Necitumumab最常見的不良反應是皮疹和低鎂血癥，可引起肌肉無力、抽搐、心跳不規則並可致命。該藥物帶有黑框警告，以提醒醫療服務提供者Necitumumab治療的嚴重風險，除了低鎂血癥外還包括心臟驟停和猝死。

Nivolumab

由小野製藥和百時美施貴寶聯合研發，於2014年12月22日獲得美國FDA批准，商品名為Opdivo。Nivolumab是一種全人源單克隆抗體，作為程序性死亡受體PD-1阻斷劑，能夠結合PD-1並解除PD-1通路對T細胞的抑制作用。該藥物批准的適應症為不可切除的或轉移性黑色素瘤、晚期或轉移性腎細胞癌、轉移性鱗狀細胞非小細胞肺癌、經典型霍奇金淋巴瘤、處於鉑類化療期間或化療之後的晚期轉移性非小細胞肺癌和化療後疾病進展的頭頸部復發或轉移性鱗狀細胞癌。

肺腺癌及鱗狀細胞癌非特異性一線治療藥物

Gefitinib

阿斯利康原研，於2003年5月5日獲得美國FDA批准上市，商品名為Iressa。吉非替尼是首個表皮生長因子受體EGFR酪氨酸激酶選擇性抑制劑，適用於單藥繼續治療鉑類和多西他賽化療失敗的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌。

Vinorelbine

中文名長春瑞濱，由Pierre Fabre研發，並於1994年12月23日獲得美國FDA批准上市，商品名為Navelbine。長春瑞濱是半合成的長春花生物鹼，抗腫瘤活性與長春鹼類似，是抗有絲分裂劑，能抑制Hela細胞增殖，IC50為1.25nM。長春瑞濱單用或與其他抗腫瘤藥物聯用，可作為非小細胞肺癌的一線治療，還可治療複發性或對含有蒽環類抗生素方案抵抗的晚期乳腺癌。

Gemcitabine

禮來研發，於1996年5月15日獲得美國FDA批准上市，商品名為Gemzar。鹽酸吉西他濱是一種核苷類代謝抑制劑，主要作用於DNA合成期的細胞，可阻止G1期/S期交接點的細胞進程，實現抑制DNA鏈的合成，殺死腫瘤細胞的作用。Gemcitabine(吉西他濱；LY-188011； NSC 613327)對PANC1，MIAPaCa2，BxPC3和Capan2細胞的IC50分別為50nM，40nM，18nM和12nM。該藥物與順鉑聯合使用，適用於治療不能手術的晚期或轉移性胰腺癌及治療局部進展性或轉移性非小細胞肺癌，治療中、晚期非小細胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌及其他實體腫瘤。

肺腺癌及鱗狀細胞癌非特異性二線治療藥物

Ramucirumab

Dyax Pharma原研，於2014年4月21日獲得美國FDA批准上市，商品名為Cyramza。Ramucirumab是一種全人源IgG1單克隆抗體，靶向於血管內皮生長因子受體VEGFR2，可通過抑制配體刺激的VEGFR2活化，阻止血管內皮細胞的增殖和遷移。該藥物批准的適應症為晚期胃癌或胃食管結合部腺癌、轉移性非小細胞肺癌和EGFR或ALK基因突變腫瘤。

Docetaxel

多西他賽為紫杉醇類抗腫瘤藥，通過干擾細胞有絲分裂和分裂間期細胞功能所必需的微管網絡而起抗腫瘤作用。多西他賽可與遊離的微管蛋白結白，促進微管蛋白裝配成穩定的微管，同時抑制其解聚，導致喪失了正常功能的微管束的產生和微管的固定，從而抑制細胞的有絲分裂。多西他賽與微管的結合不改變原絲的數目，這一點與目前臨床應用的大多數紡錘體毒性藥物不同。多西他賽的主要適應症為乳腺癌、非小細胞肺癌、胃癌、頭頸癌和前列腺癌，適用於局部晚期或轉移性非小細胞肺癌的治療。

Erlotinib

(厄洛替尼；OSI-744; NSC 718781; R1415)，Genentech和安斯泰來共同研發，於2004年11月18日獲得美國FDA批准上市，商品名為Tarceva。厄洛替尼是表皮生長因子受體EGFR酪氨酸激酶抑制劑，後者在各種癌症中高度表達並存在突變。Erlotinib對EGFR的IC50為2 nM，比對人c-Src和v-Abl的抑制性高1000倍以上。該藥物以可逆的方式與受體的ATP位點結合，用於治療非小細胞肺癌和胰腺癌。

Osimertinib

研發代碼AZD9291，阿斯利康原研，於2015年11月13日獲得美國FDA批准上市，商品名為Tagrisso。該藥物是一種表皮生長因子EGFR抑制劑，用於治療EGFR-T790M突變的陽性非小細胞肺癌。AZD-9291是高效選擇性EGFR突變體抑制劑，對外顯子19缺失型EGFR、L858R/T790M EGFR和野生型EGFR的IC50分別為12.92nM，11.44nM和493.8nM。

附註：

1.一線治療是指患者初次化療或手術後的輔助化療，傳統的一線治療方案是含鉑的兩藥聯合方案(如NP、GP和TP方案等)，NCCN2006年2月發佈的非小細胞肺癌治療指引推薦血管生成抑制劑類藥物聯合化療藥物作為一線標準治療方案。而二線治療是指一線化療後3個月內腫瘤復發或一線治療期間腫瘤進展，這時採用的治療方案叫做二線治療。

2.本文抗體藥物示意圖來源於藥渡官網。

參考文獻：

1.Ruiz-Ceja KA.Current FDA-approved treatments for non-small cell lung cancer and potential biomarkers for its detection.Biomed & Pharmacother. 2017;90:24-37.

2.https://www.fda.gov/Drugs/default.htm

3.A tabulated summary of targeted and biologic therapies for non-small-cell lung cancer.Clin Lung Cancer. 2014 Jan;15(1):21-51.

4.部分藥物示意圖來源於藥渡網。