小細胞肺癌大約佔所有肺癌患者的15%，約1/3的患者病變侷限於胸部。手術僅適用於少數I期小細胞肺癌（SCLC）患者（2%-5%）。對於不可手術的侷限期SCLC患者，同步放化療是標準治療。全身化療後達緩解的廣泛期SCLC患者，可以考慮給予胸部放療，特別是化療後仍有病灶殘留的患者加用放療更具價值。小細胞肺癌對初始治療非常有效，但大多數患者因疾病相對耐藥而復發，當這些患者接受進一步全身治療，中位生存期僅為 4 至 5 個月，複發性小細胞肺癌幾乎無藥可用。本文就SCLC藥物相關方面的進展進行闡述。
作者：許錦彪，南昌大學第一附屬醫院高新醫院腫瘤科
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鉑類藥物
在SCLC患者中開展的小規模的隨機化試驗已經表明，順鉑和卡鉑具有相當的效果。基於一項來自於包含中國14個研究中心的依託泊苷聯合洛鉑（EL）對比依託泊苷+鉑類（EP）一線治療廣泛期SCLC的Ⅲ期研究結果，推薦洛鉑也可作為中國廣泛期SCLC可選的一線化療藥物。
EP與依託泊苷+鉑類（IP）的比較
一項日本的III期試驗報告稱，廣泛期SCLC患者一線使用IP和EP的中位OS分別為12.8個月、9.4個月（P=0.002）。但是，隨後兩項美國的大規模III期試驗未表明兩種方案之間在緩解率或總生存率方面存在明顯差異。
DLL3單克隆抗體偶聯DNA損傷劑Rova-T
超過80%的小細胞肺癌可表達DLL3蛋白，該蛋白參與影響Notch調節信號通路，使Notch通路發出的信號促發癌症不受限制地生長。Rovalpituzumab Tesirine由DLL3抗體Rova與化療藥Tesirine連接而成，抗體偶聯藥物特異性識別腫瘤細胞的表面抗原，而且利用自身攜帶的高效小分子藥物毒素殺滅腫瘤靶細胞。
TRINITY 研究中納入既往接受≥2線治療的SCLC患者,患者接受rovalpituzumab tesirine 0.3 mg/kg，iv，d1，每6周1個週期，共2週期，共入組399例患者，DLL3高表達的患者238例，ORR為19.7%，mOS期為5.7個月。藥物相關3/4級毒性包括：血小板減少（15%），光敏性（7%），胸腔積液（7%），乏力（5%）。
PARP抑制劑
PARP是DNA修復酶，有助於癌細胞在破壞DNA的化療藥物（如鉑類）的打擊下存活，PARP抑制劑可以阻礙癌細胞修復受損的DNA。小細胞肺癌高表達PARP1，PARP抑制劑在SCLC的一線和維持治療中有些研究。
ECOG-ACRIN 2511旨在研究PARP抑制劑Veliparib聯合依託泊苷+順鉑一線治療廣泛期小細胞肺癌的安全性和療效，研究納入128例未接受過治療的廣泛期SCLC患者，隨機分為Veliparib組和安慰劑組。Veliparib組的治療方案為依託泊苷100mg/m2，第1-3天，順鉑75mg/m2，第1天，Veliparib 口服，100mg每天兩次，第1-7天，每三週一個療程。研究結果顯示Veliparib組與安慰劑組在ORR（71.9%VS65.6%）、中位PFS（6.1月VS5.5月）、中位OS（10.3月VS8.9月）都沒有顯著差異。分層分析顯示只有基線LDH水平升高的男性患者有明顯獲益，這些患者接受Veliparib治療相比安慰劑，疾病進展風險降低了66%（PFS HR, 0.34; 80% CI, 0.22~0.51）。安全性方面兩組總體相似，但Veliparib組3級及以上嚴重血液學毒性。
另外由上海胸科醫院的陸舜教授領銜的尼拉帕尼在廣泛期SCLC患者中的維持治療研究正在開展，該試驗納入經過4週期含鉑化療後病情達到CR或PR的廣泛期SCLC患者，以2:1比例分別分組至尼拉帕尼組或安慰劑組進行21天一週期的長期維持，直至復發。
Lurbinectedin(PM1183)
Lubrinectedin通過與DNA雙螺旋結構上的小溝相結合,使得腫瘤細胞在有絲分裂過程中畸變而最終凋亡,進而減少細胞增殖。該藥的實驗劑量是3.2mg/m2，靜注一小時，3週一次。2018ASCO報道了Lubrinectedin二線治療SCLC的二期臨床數據，對所有患者而言：ORR、mPFS、mOS分別為39.3%、4.1月、11.8月；鉑類敏感型患者：ORR、mPFS、mOS分別為44.1%、4.2月、15.8月；鉑類耐藥型患者：ORR、mPFS、mOS分別為33.3%、3.4月、8.1月。粒細胞減少是最常見的副作用，以及輕微的肝損傷等。目前Lubrinectedin和其他藥物的聯合應用正在進行研究中。
抗血管藥物進展
貝伐單抗
在侷限期SCLC患者中開展的關於伊立替康、卡鉑和貝伐珠單抗聯合同步放療後序貫貝伐珠單抗維持治療的2項II期研究因出現無法接受的氣管食管瘻而過早終止。在廣泛期小細胞肺癌中，關於以鉑類為基礎的化療聯合貝伐珠單抗治療的 II 期試驗已經獲得了令人鼓舞的緩解和生存數據。但是，至少有 2項隨機化試驗已經表明在推薦的化療中加入貝伐珠單抗並無生存獲益。目前，NCCN 專家組不建議在小細胞肺癌患者中使用貝伐珠單抗。
安羅替尼
安羅替尼主要作用於VEGFR、PDGFR、FGFR和c-Kit。一項隨機、雙盲的多中心II期研究ALTER1202，旨在確認安羅替尼用於SCLC三線及以上治療的療效和安全性。120例患者按照2:1隨機分配接受安羅替尼（12mg，qd，d1-14，q3w）（81例）或安慰劑治療（39例） ，兩組的PFS分別為4.1 vs 0.7個月，降低了81%的疾病進展風險，HR 0.19（95%CI：0.12-0.32），P<0.0001。兩組ORR分別為4.9% vs 2.6%；DCR分別為71.6 vs 13.2%（P<0.0001）。
阿帕替尼
阿帕替尼單藥或聯合化療治療小細胞肺癌取得了一定效果。有研究報道阿帕替尼治療二線及以上化療進展SCLC，DCR為84.11%，阿帕替尼治療二/三線化療後廣泛期SLCL，DCR為77.8%，阿帕替尼聯合拓撲替康治療多線治療進展的SCLC，ORR為14.3%，阿帕替尼聯合S1治療二線及以上放化療失敗的SCLC，DCR為54.5%。
CDK4/6抑制劑
一項Ⅰb/Ⅱ期研究納入43例初治的廣泛期SCLC患者，接受ribociclib（2.5mg、5mg bid）聯合依託泊苷+順鉑或依託泊苷+卡鉑梯度劑量治療,結果顯示：ORR為81.4%，SD為11.6%。DCR為93%。中位OS為12.6個月。
免疫治療
≥2線IO單藥治療SCLC的臨床研究有KEYNOTE-028、KEYNOTE-158、IFCT1603、CheckMate331,從目前以上臨床研究結果顯示仍需要更多的證據證實二線及以上IO單藥的療效。≥2線IO+IO雙藥治療SCLC的臨床研究有CheckMate032、BALTIC,研究結果顯示，雙免疫聯合顯示出較單藥更好的療效數據，安全性可耐受，但是仍需要更多III期臨床研究驗證。一線IO聯合化療的臨床研究有CA184-041、CA184-156、CASPIAN、KEYNOTE604、IMpower133等。
其中IMpower133研究令人鼓舞，403例初治的廣泛期SCLC患者隨機等比分組，分別給予Atezolizumab+EP方案4個週期誘導化療，序貫Atezolizumab維持治療(201例)或EP方案+安慰劑治療(202例)，序貫安慰劑維持治療並且隨訪，結果顯示Atezolizumab顯著延長OS(中位OS，12.3個月 vs. 10.3個月，HR=0.70，95%CI 0.54~0.91，P=0.007)，兩組中位PFS分別為5.2個月和4.3個月(HR=0.77，95%CI 0.62~0.96，P=0.02)。
此外，Atezolizumab聯合用藥的安全性與已報道的單藥的安全性一致，無新的發現。一線維持治療的臨床研究有NCT2359019、CheckMate451、STIMULI等，目前這些臨床研究在維持治療階段都提示失敗。
小結
目前，傳統化療藥物在SCLC中無明顯進展，PARP抑制劑、DLL3單克隆抗體偶聯DNA損傷劑Rova-T、Lurbinectedin(PM1183)、抗血管藥物（安羅替尼、阿帕替尼）以及CDK4/6抑制劑等在SCLC的治療中嶄露頭角。令人鼓舞的IMpower133研究結果使Atezolizumab寫進NCCN指南中的廣泛期SCLC一線用藥選擇中,免疫治療的理想治療時機、優勢人群及最佳治療策略仍需不斷探索。
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