周家嘴路因道路規劃東端直通“周家嘴”（黃浦江在復興島處轉了一個近90度的彎，俗稱此處為周家嘴）而得名，道路由上海公共租界工部局於20世紀20年代規劃闢築，初期闢築東西兩段，東段為定海路至黎平路，西段為東熙華德路（東長治路）至大連灣路（大連路），50年代西段延築至通北路。50年代因適應楊浦區東部工廠佈局的需要，同時方便鐵路楊浦站的交通，東段改變原有規劃路線，改為今線，即黃興路至軍工路一線，原周家嘴路東段遂更名為定海港路。90年代闢築中段（遼陽路——黃興路），周家嘴路全線貫通。90年代後期西段拓寬時，廢棄了東長治路至鴨綠江路段（此段周家嘴路分別併入了商丘路和旅順路），併入了原鴨綠江路，拓寬改造後的周家嘴路遂西起溧陽路，接海寧路，東至軍工路，以周家嘴路隧道連接浦東東靖路。
周家嘴路沿線自西向東與新建路、公平路、大連路、江浦路、黃興路、隆昌路、內江路、軍工路等主幹道路相交，其南側區域為虹口區的北外灘中央商務區和楊浦區的東外灘——復興島濱江區，自西向東有新建路隧道、大連路隧道、楊浦大橋和軍工路隧道4處越江通道，將浦西市區與浦東新區緊密相連。北側區域則為傳統住宅區，大連路以西段沿街商鋪較多，雙陽路以東段主要是工業廠區、倉儲單位及鐵路站點，開發潛力較大。
根據規劃，周家嘴路東端將建設周家嘴路隧道越江連接浦東新區東靖路，屆時，東靖路-周家嘴路-海寧路-天目路-長壽路-長寧路-北翟路將成為上海中心城區繼延安路之後橫貫東西，連接浦東、浦西的又一條大通道。
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