——“爺爺您多高呀?”
——“現在只有一米六啦，想當年，年輕的時候我也有一米七的，不過現在老啦，背也駝了，人也矮了。”
相信很多人都和自己的長輩有過這樣的對話，可是為什麼人老了就會像“縮水”一樣變矮變小呢？答案是——骨質疏鬆。
圖1 骨質疏鬆患者症狀（圖片來源自網絡）
如何砌好骨骼這堵“牆”？
骨質疏鬆是指在骨骼中出現了許許多多的空洞，骨頭的密度和質量也隨之減少，骨骼變得多孔易碎。骨質疏鬆多發於絕經後的女性和老年男性，全球範圍內有超過2億骨質疏鬆患者。
50歲以上的人中1/3的女性和1/5的男性都受到骨質疏鬆的困擾。骨質疏鬆患者由於骨空洞的出現，骨頭密度越來越小，骨頭支撐力變差，從而使患者出現身高變矮，駝背等症狀，且容易發生骨折。
圖2 正常人骨骼（左）和骨質疏鬆患者骨骼（右）對照（圖片來源自網絡）
骨骼的發育和形成由破骨細胞與成骨細胞協同完成，兩者在功能上相對應。破骨細胞主要通過骨吸收移除衰老壞死的舊骨細胞；成骨細胞則負責在舊骨細胞被移除後分泌骨基質，骨基質礦化形成新骨。破骨與成骨過程的平衡是維持正常骨量的關鍵。
我們可以將骨骼比喻成一面由無數個磚頭砌成的牆，構成骨骼的細胞比喻成砌牆的磚頭。當磚頭老化時，破骨細胞就會將這些磚頭移除，成骨細胞再將新的磚頭放到被移除的位置進行修補。骨質疏鬆患者的成骨細胞與破骨細胞功能失衡，骨吸收增加，骨形成減少。相當於破骨細胞移除磚頭的速度超過成骨細胞修補速率，長此以往，牆面就會出現很多空洞，最後無法支持身體這個大房子，從而表現出一系列的病症。
圖3 骨質疏鬆發病的基本機制（圖片來源自網絡）
PTH1R：骨質疏鬆症的治療靶點
甲狀旁腺激素（PTH）是一種典型的內分泌激素，80多年前被確定為調節血鈣水平的關鍵因子，對維持機體離子穩態和骨骼健全至關重要。PTH與在骨細胞和腎臟細胞中高表達的一型甲狀旁腺激素受體（PTH1R）特異性結合後激活下游信號通路，進而調節體內的鈣磷代謝。
因此，PTH1R是公認的骨質疏鬆症治療靶點，目前已有相關藥物（PTH類似物如特立帕肽）應用於臨床，但該藥物是多肽，和胰島素一樣只能注射，且治療費用高。
雖然全球的科學家在開發治療骨質疏鬆的口服藥上做了很多的努力，但目前仍沒有有效的口服藥物，其部分原因是缺乏詳細的PTH與PTH1R相互作用的結構信息。
日前，中科院上海藥物研究所徐華強團隊和王明偉團隊、浙江大學基礎醫學院張巖團隊以及美國匹茲堡大學醫學院Jean-Pierre Vilardaga團隊等應用冷凍電鏡技術，精準（分辨率=3.0Å）解析了PTH1R與Gs蛋白複合物的三維結構。
該結構顯示，長效激活甲狀旁腺激素LA-PTH與PTH1R和Gs蛋白形成的複合物由三層組成，第一層是受體的胞外區，第二層是由碟形膠束包裹的受體的跨膜區，最底層為Gs蛋白三聚體。
其中，LA-PTH以連續的單螺旋形式錨定在受體的胞外區和跨膜區。LA-PTH與跨膜區的相互作用佔了包埋區域相互作用的60%以上。這表明該區域的相互作用為複合物形成提供主要結合力。
此外，在複合物中，胞外區有三種不同的構象，而跨膜區始終維持相同的構象。前兩種構象相似，胞外區與LA-PTH之間以15度角互相圍繞，第三種構象中，LA-PTH呈彎曲狀，使其與胞外區的相互作用減弱，這暗示LA-PTH與跨膜核心區的相互作用提供了受體激活的主要能量，而胞外區對啟動多肽與受體結合是必須的。
圖4 LA-PTH-PTH1R-Gs蛋白三聚體複合物的冷凍電鏡結構。
該結構的解析，為更加深入的瞭解PTH激活受體和下游Gs蛋白的作用機制提供了重要參考。將該結構與小分子化合物的結構進行分子對接，可虛擬篩選PTH1R的小分子配體。
也就是說，受體結構作為一把鎖，小分子化合物當作一把鑰匙，如果兩者結構正好匹配，化合物正好能打開PTH1R這個鎖，那該化合物就是我們的候選化合物。通過虛擬篩選得到的候選化合物進一步通過生化水平和/或細胞水平的高通量篩選，功能驗證和結構改造等，開發出具有治療前景的藥物。
該工作於2019年4月發表在期刊《科學》上，DOI：10.1126/science.aav7942。文章鏈接https://science.sciencemag.org/content/364/6436/148.long。
來源：中國科學院上海藥物研究所
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