安羅替尼治療晚期非小細胞肺癌16例臨床分析

本文原載於《中華內科雜誌》2018年第11期

本文作者：斯曉燕 王漢萍 張曉彤 王孟昭 張力

肺癌是目前發病率和病死率最高的惡性腫瘤之一。非小細胞肺癌（NSCLC）的靶點檢測和靶向治療是近年來肺癌治療領域的熱點之一。血管內皮生長因子（VEGF）和血管內皮生長因子受體（VEGFR）是血管生成中的重要蛋白，研究證明是抗腫瘤的有效靶點[1]。成纖維母細胞生長因子（FGF）和成纖維母細胞生長因子受體（FGFR）的調節異常會促進腫瘤進展[2]。安羅替尼是一個新的多靶點酪氨酸激酶抑制劑，主要抑制VEGFR、FGFR、血小板衍生生長因子（PDGFR）和幹細胞因子受體。前期的臨床研究顯示，安羅替尼對NSCLC、甲狀腺髓樣癌、軟組織肉瘤有效，毒性反應可控[3]。晚期肺癌患者經二線化療進展後，目前尚無標準的三線治療方案。本研究分析了安羅替尼治療晚期NSCLC的療效與安全性，為臨床使用安羅替尼提供參考與借鑑。

01

對象與方法

一、研究對象

1．主要入選標準：

2015年4—12月在北京協和醫院呼吸內科接受治療的晚期NSCLC患者，自願參加研究，簽署知情同意書；經病理確診為晚期（ⅢB/Ⅳ期）NSCLC，具有可測量的病灶；至少接受過兩種系統性化療方案後疾病進展或化療無法耐受者；提供可檢測的標本（組織或癌性胸水）進行基因檢測，表皮生長因子受體（EGFR）、間變性淋巴瘤激酶基因檢測結果為陰性，或檢測結果為陽性且已接受過相關靶向藥物治療後耐藥或不能耐受的患者；18~75歲；東部腫瘤協作組（ECOG）體能狀態（PS）評分0~1分；預計生存期超過3個月；主要器官功能在治療前7天，血紅蛋白≥90 g/L，中性粒細胞絕對值≥1.5×10⁹/L，血小板≥80×10⁹/L，總膽紅素≤1.5倍正常參考值上限，丙氨酸轉氨酶（ALT）和天冬氨酸轉氨酶（AST）≤2.5倍正常參考值上限，如伴肝轉移，ALT和AST≤5倍正常參考值上限；血清肌酐≤1.5倍正常參考值上限或肌酐清除率≥60 ml/min；心臟超聲評估左心室射血分數≥50%。

2．主要排除標準：

血壓控制不理想[收縮壓≥150 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），舒張壓≥100 mmHg]；中央型、空腔的肺鱗癌，或伴有咯血（咯血量>50 ml/d）；影像學顯示腫瘤侵犯重要血管，或經研究者判斷在後續研究期間腫瘤極有可能侵襲重要血管而引起致命大出血者；6個月內發生過動/靜脈血栓事件，如腦血管意外、深靜脈血栓形成及肺栓塞者。

3．本研究通過中國醫學科學院北京協和醫院藥物臨床試驗倫理委員會批准（批文號：KS2015026），所有入組患者均簽署了知情同意書。

二、研究設計

1．方法：

本研究為前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照、Ⅲ期臨床研究。入組患者隨機（2∶1）分至安羅替尼組和安慰劑組。安羅替尼組患者口服安羅替尼12 mg、1次/d，連續口服14 d，21 d為1個週期。如果出現3度或4度治療相關的毒性反應，安羅替尼可減至8 mg或10 mg、1次/d。當研究者認為患者不適合繼續用藥或按照實體瘤療效評估標準1.1版（RECIST 1.1）評價為疾病進展，結束用藥。安慰劑組：口服安慰劑1片，1/次d，連續口服14 d，21 d為1個週期。

2．療效評估：

依據RECIST 1.1版進行療效評價，第3、6周評估1次，此後每6周評估1次。評價結果為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）和疾病進展。計算客觀有效率（CR+PR的患者數佔患者總數百分比）、疾病控制率（CR+PR+SD的患者數佔患者總數百分比）。記錄無進展生存期（隨機入組至病情進展或死亡時間）、總生存期（隨機入組至任何原因引起死亡時間）。

3．不良反應評價：

服藥後的不良反應根據美國國立癌症研究所推薦的不良事件標準（NCI-CTCAE）4.0版進行評估。根據不良反應嚴重程度分為5級，1級：輕度；無症狀或輕微；僅為臨床或診斷所見；無需治療。2級：中度；需要較小、局部或非侵入性治療；與年齡相當的勞動性日常生活活動受限。3級：嚴重或醫學上有重要意義但不立即危及生命；導致住院或延長住院時間；致殘；個人日常生活活動受限。4級：危及生命；需要緊急治療。5級：與不良事件相關的死亡。

三、統計學方法

採用SPSS 20.0軟件進行統計分析。計量資料進行正態及方差齊性檢查。計量資料均為正態分佈，採±s表示，2組間比較採用t檢驗。計數資料採用率表示，2組間比較採用χ²檢驗或Fisher精確檢驗。生存期數據採用Kaplan-Meier生存分析，用log-rank檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

02

結果

一、一般臨床資料

共有24例Ⅳ期NSCLC患者入選本研究，其中安羅替尼組16例，安慰劑組8例。2組患者的基線資料見表1，兩組患者的性別、病理類型、驅動基因、PS評分均差異無統計學意義（P>0.05）。

表1 兩組Ⅳ期非小細胞肺癌患者基線資料

二、療效分析

1．截至2017年4月，2組患者中1例失訪，23例死亡。中位隨訪時間12（2~26）個月。2組患者的療效分析見表2，安羅替尼組的客觀反應率、疾病控制率、中位無進展生存期、中位總生存期均優於安慰劑組，但差異無統計學意義（P>0.05）。2組患者無進展生存期曲線見圖1，總生存期曲線見圖2。

表2 兩組Ⅳ期非小細胞肺癌患者的療效分析

圖1 安羅替尼組和安慰劑組Ⅳ期非小細胞肺癌患者無進展生存期曲線

圖2 安羅替尼組和安慰劑組Ⅳ期非小細胞肺癌患者總生存率

2．安羅替尼組3例EGFR敏感突變者，1例入本研究前曾先後使用埃克替尼、長春瑞濱/順鉑、紫杉醇，病情進展後使用安羅替尼，2.9個月後病情進展，再次肺活檢提示EGFR T790M陽性，服用奧希替尼，總生存期為22.2個月；1例入本研究前曾先後使用吉非替尼、吉西他濱/順鉑、多西紫杉醇、培美曲塞治療，病情進展後使用安羅替尼，1.4個月後因再次肺活檢提示EGFR T790M陽性，服用奧希替尼，至最後一次隨訪，總生存期為25.1個月；1例入本研究前曾先後使用吉非替尼、培美曲塞/順鉑、多西紫杉醇治療，病情進展後使用安羅替尼，4.3個月後病情進展，再次肺活檢提示EGFR T790M陽性，服用艾維替尼（第三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑），總生存期19.4個月。

3．安羅替尼組2例部分緩解者和1例疾病穩定者的肺部腫瘤結節出現了空洞樣改變（圖3），多發生在直徑1~2 cm的肺內結節中，未出現空洞樣改變繼發的氣胸。

圖3 1例非小細胞肺癌患者安羅替尼治療後出現空洞樣改變3A安羅替尼治療前，左上肺腫物，雙肺多發小結節3B安羅替尼治療後，左上肺腫物較前縮小，雙肺多發空洞樣改變

三、不良反應

1．安羅替尼組最常見的不良反應為高血壓、手足綜合徵和甲狀腺功能異常。依據CTCAE評價的3~4級不良反應有高血壓、手足綜合徵、甲狀腺功能異常、口腔黏膜炎和咯血。未出現藥物相關的死亡（表3）。

表3 安羅替尼治療16例Ⅳ期非小細胞肺癌患者的不良反應（例）

2．不良反應的處理：安羅替尼組13例患者發生高血壓，9例使用了降壓藥，其中包括血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、利尿劑和鈣離子拮抗劑，6例血壓可控制在140/90 mmHg以下，7例血壓在140~159/90~99 mmHg。未出現高血壓危象或高血壓急症。未出現因高血壓導致安羅替尼減量或停藥。

1例患者出現3級手足綜合徵，安羅替尼減至10 mg、1次/d，手足綜合徵減輕至1級。

5例患者出現甲狀腺功能減低，其中4例為1級，未予特殊處理；1例為3級，使用甲狀腺素替代治療後緩解至1級。2例患者出現甲狀腺功能亢進1級，未予特殊處理。無因甲狀腺功能異常導致藥物減量或停藥。

6例患者出現1級腹瀉，其中2例自行緩解，1例間斷出現1級腹瀉，未予特殊處理，3例患者使用蒙脫石散後緩解。無因腹瀉導致藥物減量或停藥。

5例患者出現口腔黏膜炎，建議患者保持口腔衛生，使用漱口水，避免進食辛辣食物。2例為1級，對症處理後1例症狀消失，1例仍為1級；2例為2級，對症處理後均可控制在1級；1例患者為3級，安羅替尼減至10 mg、1次/d後，口腔黏膜炎減輕至1級。

4例患者出現咯血，2例為1級，對症止咳祛痰後緩解；1例為2級，使用卡絡磺鈉注射液後緩解；1例為4級，靜脈注射尖吻蝮蛇血凝血酶，暫停安羅替尼，咯血緩解。

03

討論

目前晚期NSCLC主要的藥物治療有化療、靶向治療、免疫治療。靶向治療主要包括針對驅動基因的抑制劑和血管靶向藥物，前者主要包括EGFR酪氨酸激酶抑制劑和間變性淋巴瘤激酶抑制劑。血管靶向藥物主要有貝伐珠單抗、重組人血管內皮抑素及小分子酪氨酸激酶抑制劑，如尼達尼布。靶向藥物的出現明顯延長了晚期NSCLC患者的生存時間，使更多患者有機會接受三線及三線以上治療。目前晚期NSCLC治療的臨床研究主要集中在一線、二線治療，少有大規模隨機、對照研究證實三線及三線以上治療可以延長總生存期。

安羅替尼是新的多靶點酪氨酸激酶抑制劑，通過抑制VEGFR2、PDGFRβ和FGFR1的活化來抑制血管生成^[4]。貝伐珠單抗、重組人血管內皮抑素需要聯合使用化療藥物產生抗腫瘤的效果。而安羅替尼在晚期NSCLC三線及三線以上單藥使用即有明顯的抗腫瘤效果。

韓寶惠報道了安羅替尼作為晚期NSCLC三線及三線以上治療的隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床研究（ALTER0303研究）的結果^[5]，安羅替尼組和安慰劑組的中位總生存期分別為9.6個月和6.3個月（P=0.002），中位無進展生存期分別為5.4個月和1.4個月（P<0.001），客觀反應率分別為9.2%和0.7%（P<0.001）,疾病控制率分別為81.0%和37.1%（P<0.001）。安羅替尼組最常見不良事件包括高血壓、乏力、促甲狀腺激素升高、納差、高甘油三酯血癥、手足症候綜合徵和高膽固醇血癥。其中3級及3級以上的常見不良事件包括高血壓（13.6%）、低鈉血癥（8.2%）、谷氨酰轉肽酶升高（5.4%）。未發現與安羅替尼相關的死亡。與安慰劑比，安羅替尼還可以改善患者的生活質量^[6]。

本研究分析了ALTER0303研究中北京協和醫院呼吸內科入組患者的臨床資料。安羅替尼組的中位總生存期、中位無進展生存期、客觀反應率、疾病控制率均優於安慰劑組，但差異無統計學意義，可能與樣本量較少有關。最常見的不良反應為高血壓，與文獻報道相符。

3例EGFR突變患者的總生存期較長，可能與患者在使用安羅替尼疾病進展後，使用第三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑有關。故在耐藥後，建議再次活檢行EGFR T790M檢測，如結果陽性，建議先使用第三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑。

文獻報道，血管靶向藥物貝伐珠單抗治療非小細胞肺癌過程中，肺內瘤體可能出現空洞樣改變^[7,8]。安羅替尼治療有效的患者亦可出現肺內腫瘤病灶的空洞樣改變。可能與血管靶向藥物導致瘤體中心性壞死有關。

安羅替尼的不良反應與不良反應處理與化療藥物有不同之處。

高血壓是VEGF通路抑制劑常見的不良反應，其引起高血壓的機制可能為：（1）抑制一氧化氮合成，抑制血管擴張；（2）內皮素-1增加，引起血管收縮；（3）毛細血管稀疏；（4）活性氧增多，使內皮細胞受損^[9]。前期臨床研究提示，安羅替尼治療中高血壓發生率較高^[3]，因此本研究給每位患者配備了電子血壓計，在安羅替尼用藥期間每天監測血壓，及時加用降壓藥。有高血壓病史的患者，在服藥前需先用降壓藥控制血壓。非二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑（如維拉帕米和地爾硫）由肝臟CYP3A4酶代謝，並抑制CYP3A4酶，安羅替尼經CYP3A4代謝^[3]，因此避免使用該類降壓藥。

手足綜合徵是手掌、足底感覺遲鈍或肢端變紅、明顯不適，腫脹，麻刺感。建議患者在用藥期間避免手掌、足底的機械性損傷和摩擦，穿著寬鬆透氣的鞋子、全棉手套和襪子。在使用安羅替尼期間，建議手足保溼，穿著舒適的鞋子，減輕壓力和摩擦，避免跳躍、慢跑，避免接觸熱水。手足症候綜合徵根據CTCAE分為3級，1級為輕微皮膚改變或皮膚炎（局部紅斑、水腫、角化過度、無痛），但不影響日常生活；可局部用藥，繼續服用安羅替尼。2級為皮膚改變明顯（剝落、水泡、出血、腫脹、角化過度），疼痛，影響日常生活和活動；繼續服用安羅替尼，可考慮調整劑量，局部使用潤膚霜、尿素霜、激素軟膏、抗真菌藥物或抗生素；必要時口服止痛藥、抗感染藥物。3級為重度皮膚改變（剝落、水泡、潰瘍、出血、水腫、角化過度），疼痛明顯，個人自理能力受限；除對症處理外，需要暫停安羅替尼；如果症狀緩解，可減低劑量服用安羅替尼；如持續存在和加重，應終止服用安羅替尼。

本研究中安羅替尼相關的腹瀉均為1~2級，建議患者多飲水，進食清淡、易消化的食物，避免攝入油膩、辛辣食物，可服用腸道益生菌、蒙脫石散。除外腸道感染後，必要時可考慮口服洛哌丁胺。

安羅替尼治療期間需監測甲狀腺功能，並關注甲狀腺功能減低或亢進的症狀，必要時對症治療。

血管靶向藥物有引起出血的潛在風險，可能與抑制VEGF介導的血管內皮修復、腫瘤侵犯血管、中央型腫瘤臨近大血管有關。本研究排除了中央型、空腔的肺鱗癌，或伴有咯血（>50ml/d）的患者，故在臨床使用中應注意患者的選擇，避免出現大咯血。如出現2級咯血，需要暫停安羅替尼，2周內恢復至<2級，減量使用；如出現3級及3級以上咯血，需終止使用安羅替尼。

安羅替尼的不良反應在臨床嚴密監測下，對症治療和減量後，基本可控。針對常見的不良反應，加強患者教育，進行預防和監測。

安羅替尼不良反應的監測、能否與其他藥物聯合使用、是否能在肺癌患者中更早使用，如二線使用，尚需進一步臨床研究。

（參考文獻略）