CAR-T 細胞治療:血液腫瘤治療大放異彩

免疫療法:開啟腫瘤治療的新時代

腫瘤免疫治療是指應用免疫學原理和方法，提高腫瘤細胞的免疫原性，激發和增強機體抗腫瘤免疫應答，從而抑制腫瘤的生長。由於其毒副作用小、療效明顯等特點，腫瘤免疫治療有望成為繼手術、化療、放療和靶向治療後，腫瘤治療領域的一場革新。腫瘤免疫療法目前包括細胞因子、腫瘤疫苗、過繼性細胞治療、溶瘤病毒、免疫檢查點阻斷幾種主要的治療方法。

CAR-T 細胞治療:不受 MHC 分子限制，腫瘤識別和殺傷更高效

細胞免疫療法主要指過繼性細胞治療(ACT)，可分為非特異性和特異性，前者包括 NK、CIK 等，後者包括 DC-CIK、TCR-T、CAR-T 等。CAR-T 療法(Chimeric Antigen Receptor T-Cellimmunotherapy)全稱嵌合抗原受體 T 細胞免疫療法，其原理是將病人體內取得的 T 細胞，用基因工程的方法經激活、轉染、修飾、擴增後，重新注射到病人體內，通過激發人體自身的免疫系統來消滅腫瘤。獲取本文完整報告請百度搜索“樂晴智庫”。

相比於 TCR-T 細胞治療，CAR-T 不需要識別 MHC 分子。由於 CAR-T 克服了 MHC 的限制性，可更有效的殺傷抗原特異性的腫瘤細胞，減少了由於腫瘤降低 MHC 分子表達而造成的免疫逃逸，同時具備抗原抗體結合特異性好、親和力高的優勢。此外由於打破病人對於 MHC的限制後，CAR 改造的 T 細胞相對於天然 T 細胞表面受體 TCR 能識別更廣泛的目標。

CAR-T 細胞治療具體來看主要分為 5 個步驟:

1) 從癌症患者外周血中分離出 T 細胞

2) T 細胞激活

3) 利用基因工程將能特意識別腫瘤細胞的 CAR 結構轉入 T 細胞

4) 體外培養，大量擴增 CAR-T 細胞至治療所需劑量，一般為十億至百億級別5) 化療清淋預處理

6) 回輸 CAR-T 細胞，觀察療效病嚴密監測不良反應。

三代 CAR 的區別。CAR 由胞外區、跨膜區和胞內區三個部分組成，其本質上是由不同蛋白功能結構域串聯形成的膜蛋白。胞外區通常是分離自抗原特異性單克隆抗體的 scFv 片段，胞內是 T 細胞活化的分子，如 CD3ζ、FcRγ、CD28 或者 41BB、FcRγ。第一代 CAR只有一個胞內信號組份，主要是 CD3ζ或 FcRγ，T 細胞可以被活化但無法增殖。第二代CAR 具有兩個胞內信號組份，包括一個共刺激分子，如 CD28、41BB 等。第三代 CAR 具有三個胞內信號域，包括兩個串聯的共刺激域 CD28、41BB 或 OX40 和一個 CD3ζ。目前研究表明三代 CAR 使細胞具備更強的腫瘤裂解能力和分泌更多的細胞因子，在小鼠體內具有更強的腫瘤抑制能力。 百度搜索“樂晴智庫”，獲得更多行業深度研究報告

近年來，為解決二、三代 CAR-T 存在的脫靶等毒副作用以及進一步增強 CAR-T 的特異殺傷性等，科學家們在傳統的三代 CAR-T 基礎上，設計了更多新型的 CAR-T 結構。例如第四代CAR-T，也稱為 TRUCK 細胞，可以在激活時分泌細胞因子，同時能夠號召其他先天免疫細胞(巨噬細胞或者 DC)攻擊腫瘤細胞病調節腫瘤微環境。通過對 CAR 結構的進一步改造以及在 T 細胞上做更多的修改嘗試，CAR-T 技術正不斷走向成熟。

血液腫瘤治療中大放異彩

CD19 靶向的 CAR-T 細胞在 B 細胞惡性腫瘤的治療中表現驚豔。在已有的 CAR-T 治療中來看，靶向 CD19 的 CAR-T 細胞研究的最多也最成熟。全球範圍來看，已有多項 CD19 靶向的二代 CAR(CD28/CD3ζ)和三代 CAR(CD28/CD3ζ/41BB)開展對非霍奇金淋巴瘤(NHL)、B-Al(l 急性B淋巴細胞白血病)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤(DLBCL)、套細胞淋巴瘤(MCL)等血液腫瘤的臨床試驗，且表現出優異的療效。以 r/r B-All 為例，病人的完全應答率多為 70~90%。2017 年 ASCO 會議上，CAR-T 用於 r/r MM(多發性骨髓瘤)中也取得令人矚目的效果，94%(33/35)患者在 CAR-T 細胞輸注後 2 個月內獲得了 VGPR。CAR-T 細胞治療的出現，為晚期血液腫瘤患者帶來新的希望。

除靶向 CD19 外，越來越多的新型靶點的 CAR 結構開始應用於臨床治療。美國國家癌症中心靶向 CD22 的 CAR-T 治療已開展對濾泡性淋巴瘤(FL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤(DLBCL)、急性 B 淋巴細胞白血病(B-All)等多項血液腫瘤的臨床試驗。其他如 CD20、ROR1、IgK、CD30、CD123、CD33、LeY、BCMA、CD138 等靶點的細胞治療均已在全球不同機構開展臨床試驗。

CAR-T 細胞治療:樂觀前景下挑戰與機遇並存

安全性是焦點

致死性引發擔憂。2017 年 3 月，CAR-T 治療的領頭羊之一 Juno 因臨床試驗中出現多例腦水腫病人死亡而正式宣佈放棄 CAR-T 產品 JCAR015 的II期臨床研究。2017 年 5 月 Kite 製藥 CAR-T 療法 KTE-C19 同樣出現一例腦水腫患者死亡，對於已提出 BLA 申請的 KTE-C19無疑會產生負面影響。因此除療效外，對 CAR-T 毒副作用的預防和處理也成為決定該技術能否上市的關鍵因素。

目前已知 CAR-T 治療可能帶來的副作用包括細胞因子釋放綜合症(CRS，Cytokine releasesyndrome)、神經毒性(Neurological toxicity)、脫靶效應(On-target/off-tumor recognition)、全身性過敏反應(Anaphylaxis)等。

► 細胞因子釋放綜合症 CRS: 是目前最常見的 CAR-T 細胞注射後免疫反應副作用，同時也被認為是 CAR-T 細胞治療在體內“發揮作用”的標誌。大多數患者出現的輕度 CRS副作用可通過標準輔助治療(如類固醇)來緩解，也可使用依那西普或託珠單抗等來治療某些特異性細胞因子升高。嚴重的 CRS 可導致病人死亡。

► 神經毒性:包括意識混亂、失語症、反應遲鈍、肌陣攣、癲癇等，在大多數案例中可逆轉。嚴重時可引起腦水腫，導致病人死亡。

► 脫靶效應 On-target/off-tumor:理想情況下的靶點抗原是特異性地僅存在於腫瘤細胞上，但實際上很多 CAR-T 細胞的靶點在正常組織細胞上也有表達，從而導致正常細胞也會受到 CAR-T 細胞的攻擊而損傷。嚴重時可導致病人死亡。

目前針對 CAR-T 的副作用主要處理方式:

1) 藥物免疫抑制:如上所述，對於 CD19 特異性 CAR-T 治療最常見副作用 CRS 可用託珠單抗阻斷 IL-6R，這種手段已證明能立刻緩解發熱、低血壓等 CRS 症狀。 皮質激素類藥物(如地塞米松)也可作為緩解 CRS 的藥物，但使用長期系統性糖皮質激素會削弱CAR-T 細胞的持久性。

2) 對細胞加入“自殺基因”修飾:考慮到 CAR-T 副作用的不可預知性，已有嘗試在 CAR-T細胞中加入“自殺基因”(或“分子開關”)來做到可控凋亡，即令其表達一個可通過外源物質誘導的細胞死亡信號。例如單純皰疹病毒胸苷激酶(HSV-TK)可使細胞在接受更昔洛韋治療誘導下死亡。

新型 CAR-T 設計改造目標:減少脫靶效應&增強療效是核心

► 避免腫瘤抑制和逃逸:針對實體瘤中腫瘤微環境等情況，目前已有多種針對 T 細胞改造的，目前嘗試較多的一個方向是將 CAR-T 與免疫檢查點抑制劑結合起來。例如，CAR-T 與 PD-1/PD-L1 單抗聯合用藥或直接通過基因編輯敲除 T 細胞上的 PD-1 等方式。目前已很多研究組在嘗試開發抗 PD-1/PD-L1 或 CTLA4–CD80/CD86 信號通路的 CAR-T，此類增強 T 細胞對腫瘤免疫的防禦力的改造方式被稱作“Armored CAR”。未來的 T細胞很可能會包含多種形式的免疫檢查點阻斷以增強療效。

► 增強輸送能力:CAR-T 細胞在目標位點的積累量對其臨床效果至關重要，特別對於實體瘤來說，“歸巢”是其治療關鍵因素。除局部給藥以外，通過一些增強 T 細胞運輸能力的設計也有望達到此效果。其中細胞因子受體-配體結合作用是一種重要的機制，表達有細胞因子受體的 CAR-T 細胞進入腫瘤組織的能力能夠得到增強。

► 增強特異性:具有更強特異性的 CAR-T 細胞能在不影響療效的同時防止脫靶毒性。目前已出現在傳統 CAR 結構上進行多樣化改造的新型 CAR-T。包括 1)雙 CAR 雙靶，例如 CD19 和 CD20，做兩個 CAR 用一個 T 細胞來表達;2)雙靶點 CAR，如將 CD19/CD20融合起來，通過一個 CAR 傳遞下去，可以節省空間且提高敏感度;3)組合抗原，雙靶只有同時識別抗原後才能激活細胞內啟動原件;4)時間上雙 CAR，先識別腫瘤組織裡的一個抗原，激活轉錄因子後再激活真正的 CAR，有時差性的特異性等。

血液腫瘤國際市場空間達 117 億美元，國內空間 111 億人民幣。我們按照淋巴瘤和白血病的分類，對每個亞型的市場空間進行了詳細測算，認為CAR-T 治療全球範圍內最大市場在 DLBCL，而國內由於人種差異白血病空間更廣闊，特別是 AML 在技術突破後(解決脫靶效應)有望成為最大市場。考慮到目前血液腫瘤一線化療、幹細胞移植等治療方法下患者生存質量較差且複發率高，我們認為隨著 CAR-T 技術不斷成熟，未來有望逐步走向血液腫瘤的一線治療。此外隨著實體瘤技術的不斷突破，未來相關研究報告CAR-T 市場空間更是有望達數百億美元級別。

我們認為儘管 CAR-T 細胞治療目前在安全性、商業化、實體瘤治療以及監管等方面仍存在較多挑戰，但憑藉突出的療效 CAR-T 細胞治療在血液腫瘤中將具備樂觀前景。 獲取本文完整報告請百度搜索“樂晴智庫”。

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