DNA（綠色）存在於細胞主核外的液體中。圖片來源：Wenjing Wu / Memorial Sloan Kettering癌症中心/自然
據Weill Cornell Medicine和Memorial Sloan Kettering癌症中心研究人員領導的研究小組稱，癌症轉移，即細胞從原發腫瘤遷移到體內遠處腫瘤，可由腫瘤細胞內DNA的長期滲漏引發。
轉移如何發生一直是癌症生物學的核心謎團之一。1月17日在“ 自然”雜誌上發表的研究結果似乎部分解決了這個謎團。作者追蹤了由染色體不穩定引起的複雜事件鏈 - 這是癌細胞的一個普遍特徵，每次這些細胞分裂時DNA被錯誤地複製，導致子細胞 DNA含量不等。研究人員利用乳腺癌和肺癌模型發現，染色體不穩定導致細胞的變化，從而導致轉移。
“我們發現染色體不穩定性可導致癌細胞核內DNA的洩漏，導致細胞內的慢性炎症反應 - 細胞基本上可以劫持這種反應，使其自身擴散到遠處器官，”研究負責人說。作者Samuel Bakhoum博士，威爾康奈爾醫學的霍爾曼研究員，以及Memorial Sloan Kettering癌症中心的放射腫瘤學高級住院醫師。
這一發現主要是基礎科學進步，但也應對癌症藥物開發具有長期影響。
“轉移導致90％的癌症死亡，這項工作為治療靶向開闢了新的可能性，”資深作者Lewis Cantley博士說，Sandra和Edward Meyer癌症中心的Meyer主任和Weill Cornell的癌症生物學教授醫學。
之前的研究已將染色體不穩定性與轉移聯繫起來，儘管其關聯的原因尚不清楚。“我們的開始假設是染色體不穩定性會產生大量遺傳上不同的腫瘤細胞，而達爾文的選擇過程會促進能夠擴散並形成遠處腫瘤的細胞的存活，”Bakhoum博士說。
當他將染色體不穩定的腫瘤細胞注射到小鼠體內時，他確實發現它們比染色體不穩定受到抑制的腫瘤細胞傳播和形成新腫瘤的可能性高出許多倍。即使兩組腫瘤細胞在遺傳上始終相同，染色體數目相同，也是如此，這表明染色體不穩定本身就是轉移的驅動因素。
研究人員檢查了這兩組腫瘤細胞的基因活性。他們發現那些具有高染色體不穩定性的人有超過1,500個基因引起的活性異常升高 - 特別是涉及炎症和免疫系統對病毒感染的反應。“這些是在培養皿中培養的癌細胞，而不是在任何免疫細胞的存在下，”Bakhoum博士說。“我們對此感到非常驚訝，並想知道是什麼可能導致這種炎症反應。”
其他實驗室最近的研究提供了一些線索：不穩定腫瘤細胞中的染色體有時會從通常存在的細胞核中漏出。這些錯位的染色體將自身封裝成在主核外部的細胞主要部分的液體或胞質溶膠中形成“微核”。然而，微核最終會破裂，將裸DNA釋放到胞質溶膠中。
細胞將細胞質中的DNA解釋為感染病毒的標誌，病毒通常在細胞首次攻擊細胞時在細胞質中釋放DNA。通過使用稱為cGAS-STING途徑的分子機器感測裸細胞質DNA，人類細胞已經進化為對抗這種類型的病毒感染。一旦激活，該途徑就會觸發炎症抗病毒程序。
Bakhoum博士及其同事檢查了他們染色體不穩定的腫瘤細胞，發現它們確實含有大量細胞溶質DNA，並且證明了抗病毒cGAS-STING蛋白的慢性活化。降低cGAS-STING水平可減少炎症並防止注射入小鼠時侵襲性腫瘤細胞轉移的能力。
在普通細胞中，由細胞核DNA洩漏刺激的抗病毒反應很快就會導致細胞死亡。然而，研究人員發現腫瘤細胞已經成功地抑制了cGAS-STING反應的致死因素。同時，他們使用反應的其他部分使自己脫離腫瘤並在體內移動。
Bakhoum博士說：“他們開始表現得好像是某種免疫細胞，它們通常會被感染激活。” “作為迴應，他們很快就會進入體內感染或受傷的部位。通過這樣做，癌細胞會進行某種形式的致命免疫模仿。”
研究人員根據最近對轉移性腫瘤特性的研究估計，大約一半的人類轉移是以這種方式發生的。他們目前正在研究阻止這一過程的策略。
Bakhoum博士說，由於腫瘤細胞本身就容易發生這種情況，因此靶向染色體不穩定可能是不可行的。然而，他指出，“染色體不穩定的腫瘤細胞及其細胞溶質DNA基本上充滿了自己的毒藥。” 原則上，它們抑制對細胞溶質DNA的正常和致命的抗病毒反應的能力將迅速殺死這些侵襲性癌細胞，對其他細胞的影響最小。
“我們接下來的步驟之一是更好地瞭解這些細胞如何改變正常反應以及我們如何恢復它，”Bakhoum博士說。#清風計劃#
更多信息： Samuel F. Bakhoum等，染色體不穩定通過細胞溶質DNA反應驅動轉移，Nature（2018）。 DOI：10.1038 / nature25432
期刊信息： 自然
DNA（綠色）存在於細胞主核外的液體中。圖片來源：Wenjing Wu / Memorial Sloan Kettering癌症中心/自然
據Weill Cornell Medicine和Memorial Sloan Kettering癌症中心研究人員領導的研究小組稱，癌症轉移，即細胞從原發腫瘤遷移到體內遠處腫瘤，可由腫瘤細胞內DNA的長期滲漏引發。
轉移如何發生一直是癌症生物學的核心謎團之一。1月17日在“ 自然”雜誌上發表的研究結果似乎部分解決了這個謎團。作者追蹤了由染色體不穩定引起的複雜事件鏈 - 這是癌細胞的一個普遍特徵，每次這些細胞分裂時DNA被錯誤地複製，導致子細胞 DNA含量不等。研究人員利用乳腺癌和肺癌模型發現，染色體不穩定導致細胞的變化，從而導致轉移。
“我們發現染色體不穩定性可導致癌細胞核內DNA的洩漏，導致細胞內的慢性炎症反應 - 細胞基本上可以劫持這種反應，使其自身擴散到遠處器官，”研究負責人說。作者Samuel Bakhoum博士，威爾康奈爾醫學的霍爾曼研究員，以及Memorial Sloan Kettering癌症中心的放射腫瘤學高級住院醫師。
這一發現主要是基礎科學進步，但也應對癌症藥物開發具有長期影響。
“轉移導致90％的癌症死亡，這項工作為治療靶向開闢了新的可能性，”資深作者Lewis Cantley博士說，Sandra和Edward Meyer癌症中心的Meyer主任和Weill Cornell的癌症生物學教授醫學。
之前的研究已將染色體不穩定性與轉移聯繫起來，儘管其關聯的原因尚不清楚。“我們的開始假設是染色體不穩定性會產生大量遺傳上不同的腫瘤細胞，而達爾文的選擇過程會促進能夠擴散並形成遠處腫瘤的細胞的存活，”Bakhoum博士說。
當他將染色體不穩定的腫瘤細胞注射到小鼠體內時，他確實發現它們比染色體不穩定受到抑制的腫瘤細胞傳播和形成新腫瘤的可能性高出許多倍。即使兩組腫瘤細胞在遺傳上始終相同，染色體數目相同，也是如此，這表明染色體不穩定本身就是轉移的驅動因素。
研究人員檢查了這兩組腫瘤細胞的基因活性。他們發現那些具有高染色體不穩定性的人有超過1,500個基因引起的活性異常升高 - 特別是涉及炎症和免疫系統對病毒感染的反應。“這些是在培養皿中培養的癌細胞，而不是在任何免疫細胞的存在下，”Bakhoum博士說。“我們對此感到非常驚訝，並想知道是什麼可能導致這種炎症反應。”
其他實驗室最近的研究提供了一些線索：不穩定腫瘤細胞中的染色體有時會從通常存在的細胞核中漏出。這些錯位的染色體將自身封裝成在主核外部的細胞主要部分的液體或胞質溶膠中形成“微核”。然而，微核最終會破裂，將裸DNA釋放到胞質溶膠中。
細胞將細胞質中的DNA解釋為感染病毒的標誌，病毒通常在細胞首次攻擊細胞時在細胞質中釋放DNA。通過使用稱為cGAS-STING途徑的分子機器感測裸細胞質DNA，人類細胞已經進化為對抗這種類型的病毒感染。一旦激活，該途徑就會觸發炎症抗病毒程序。
Bakhoum博士及其同事檢查了他們染色體不穩定的腫瘤細胞，發現它們確實含有大量細胞溶質DNA，並且證明了抗病毒cGAS-STING蛋白的慢性活化。降低cGAS-STING水平可減少炎症並防止注射入小鼠時侵襲性腫瘤細胞轉移的能力。
在普通細胞中，由細胞核DNA洩漏刺激的抗病毒反應很快就會導致細胞死亡。然而，研究人員發現腫瘤細胞已經成功地抑制了cGAS-STING反應的致死因素。同時，他們使用反應的其他部分使自己脫離腫瘤並在體內移動。
Bakhoum博士說：“他們開始表現得好像是某種免疫細胞，它們通常會被感染激活。” “作為迴應，他們很快就會進入體內感染或受傷的部位。通過這樣做，癌細胞會進行某種形式的致命免疫模仿。”
研究人員根據最近對轉移性腫瘤特性的研究估計，大約一半的人類轉移是以這種方式發生的。他們目前正在研究阻止這一過程的策略。
Bakhoum博士說，由於腫瘤細胞本身就容易發生這種情況，因此靶向染色體不穩定可能是不可行的。然而，他指出，“染色體不穩定的腫瘤細胞及其細胞溶質DNA基本上充滿了自己的毒藥。” 原則上，它們抑制對細胞溶質DNA的正常和致命的抗病毒反應的能力將迅速殺死這些侵襲性癌細胞，對其他細胞的影響最小。
“我們接下來的步驟之一是更好地瞭解這些細胞如何改變正常反應以及我們如何恢復它，”Bakhoum博士說。#清風計劃#
更多信息： Samuel F. Bakhoum等，染色體不穩定通過細胞溶質DNA反應驅動轉移，Nature（2018）。 DOI：10.1038 / nature25432
期刊信息： 自然