心臟自主神經系統主要包括交感神經系統和副交感神經系統，也可以根據分佈部位不同而分為外在自主神經系統（位於心臟外）和內在自主神經系統（位於心臟上）。外在自主神經系統主要是由位於中樞神經系統的自主神經核團和沿脊髓兩側分佈的自主神經節（包括來源於C1-3的頸上神經節、來源於C2-T7的星狀神經節以及來源於T2-7的胸椎神經節），及其向心髒分佈的軸突所組成。內在自主神經系統主要包括位於心臟上的自主神經元及神經纖維，以及由它們匯聚形成的自主神經叢（GanglionatedPlexi,GP）等。GP是連接外在和內在自主神經系統的重要節點，與心律失常的誘發密切相關。
大量動物研究和臨床試驗結果表明，心臟自主神經系統失衡是心血管疾病的核心誘發因素。交感神經活性或副交感神經活性的異常能引起動作電位時程縮短、鈣離子內流增多，誘發早後除極和心律失常。研究發現增強的交感神經活性能顯著降低室顫閾值,促進室性心律失常的發生。臨床試驗的心率變異性結果顯示自主神經失衡能促進室速的發生。有快速性心律失常病史的患者心臟上的交感神經系統呈過度分佈，提示交感神經系統的過度分佈是促發室性心律失常和猝死的關鍵因素，相似結果在動物實驗中也被證實。因此，神經再平衡可能是防治心血管疾病的重要靶點，本文就目前多種神經再平衡策略進行簡要概述。
”1.迷走神經刺激（Vagus Nerve Stimulation,VNS）
VNS是一種通過增強迷走神經活性調節自主神經功能的神經再平衡策略，且已被FDA認證，可以用於治療頑固性癲癇和抑鬱。在過去VNS一直被用做誘發和維持房顫的實驗手段，然而Li等發現，在所有的肺靜脈和心房位點上，低強度的VNS（LL-VNS，刺激強度為低於閾值，閾值定義為能引起竇率或房室傳導速度減慢的最低刺激強度）均能顯著延長有效不應期，降低房顫的誘導性以及顯著縮短房顫持續時間。LL-VNS的抑制房顫作用隨後得到更多支持。有研究結果表明，LL-VNS可能是通過抑制了GP的神經活性，或者是通過降低了心臟交感神經活性和減少了心臟交感神經的分佈而達到抗心律失常的目的。進一步研究發現，LL-VNS的抗心律失常作用可能與磷酸化連接蛋白43的保留、線粒體通透性轉換孔受抑、心率減慢以及一氧化氮介導的保護性作用等密切相關。
2.無創性耳緣迷走神經刺激（Tragus Stimulation，TS）
與頸部VNS相比，TS是一種更無創的迷走神經刺激策略，其最大優勢在於能夠避免植入VNS刺激器所需的外科手術及手術併發症。Nomura and Mizuno等利用辣根過氧化物酶示蹤耳緣迷走神經，發現耳緣迷走神經能夠向上傳入到孤束核等中樞核團，繼而引起參與心血管控制的相關神經核團活性改變，最終引起迷走神經活性傳出的增強。Stavrakis等發現低強度耳緣迷走神經刺激（low-level tragus stimulation，LL-TS）在陣發性房顫患者中有類似LL-VNS效果，引起房顫持續時間的顯著縮短和房顫週期的延長。我們的研究結果顯示，每天給予結紮了左前降支的心梗犬LL-TS 4小時，持續刺激90天后，與未接受LL-TS的心梗犬相比，LL-TS能顯著減輕左心室和左心房擴張程度，改善左心室的收縮和舒張功能，減少心梗面積。我們發現LL-TS也能顯著降低室性心律失常的誘發性，並且能降低心臟交感神經活性，減少心臟交感神經重構。我們最近的一項臨床試驗研究結果證實，LL-TS能夠顯著緩解STEMI患者的心肌缺血再灌注損傷。
3. 頸動脈竇刺激（Baroreceptor Activation Therapy,BAT）
頸動脈竇上的壓力感受器可以感知血壓變化，當血壓過高時，壓力感受器被激活，引起位於腦幹的神經核團活性增強，導致迷走神經傳出增強而交感神經傳出減弱。BAT能夠通過增強迷走神經活性和降低交感神經活性來促進自主神經再平衡，從而防治心血管疾病。早在20世紀60年代，各種醫用的BAT刺激儀被髮明，主要應用於藥物抵抗性高血壓。有臨床試驗結果顯示，BAT能夠安全、有效地提高心衰患者的生活質量和活動度。我們的研究發現，BAT能顯著延長心室有效不應期，降低最大動作電位時程回覆斜率，提示BAT能抑制室性心律失常的發生。我們進一步研究了低強度頸動脈竇刺激（Low-level BAT，LL-BAT，電壓強度為刺激閾值的80%，刺激閾值定義為能引起心率減慢的最低強度）對室性心律失常的影響，發現LL-BAT能顯著減少室性早搏、室速、室顫的發生，同時也觀察到LL-BAT能抑制房性心律失常的發生，引起房顫閾值增加，心房有效不應期延長，GP功能受抑。
4. 脊髓神經刺激（Spinal Cord Stimulation,SCS）
SCS是通過給予脊髓節段高頻低強度的電刺激，從而抑制交感、增強迷走，達到神經再平衡的目的。有研究表明，在快速心房起搏建立的房顫模型中，SCS能顯著延長心房有效不應期，降低房顫負荷和誘發性。Issa等發現在心肌梗死和心衰的動物模型中，SCS能夠降低心律失常事件發生率（59%降至23%）。SCS能有效降低室性心律失常的誘導性，降低心律失常事件的發生率，增強心臟收縮功能，這可能與其調節自主神經活性密切相關。有研究發現SCS能夠抑制內在自主神經系統活性，尤其是在缺血的情況下。我們發現SCS也可通過抑制外在自主神經系統活性和抑制自主神經重構，發揮其抗心律失常作用。
5.腎交感消融（Renal Sympathetic Denervation,RSD）
腎交感神經包含了傳入和傳出神經纖維，是腎臟和中樞交感神經系統間的連接橋樑，激活腎交感神經中的傳入成分能顯著增強中樞性交感神經的傳出，包括向腎臟、心臟等高交感分佈器官的傳出。腎交感神經系統在全身交感神經系統中起關鍵作用。我們通過連續3小時刺激腎交感神經，發現心臟交感神經系統活性顯著增強，提示心腎交感神經系統之間密切相關。因此，RSD是能通過降低腎交感神經活性，繼而降低心臟及全身交感神經系統活性，促進神經再平衡，以達到防治心血管疾病目的的一種神經再平衡策略。
我們發現RSD能顯著延長心室有效不應期和動作電位時程，以及顯著減少室性心律失常事件發生，提示RSD有抗室性心律失常的作用。我們在犬模型中比較了RSD與心臟交感神經消融，發現兩者有類似作用，均顯著降低了心率，延長了心室有效不應期和動作電位時程。Ukena等首次進行了RSD的臨床試驗，納入2名慢性心衰患者接受治療，結果表明RSD能有效減少快速性室性心律失常事件的發生，且在之後的隨訪中，患者生命體徵穩定。RSD的抗心律失常作用在頻發室速電風暴的心肌病患者上也得到證實。Evranos等對32名患有頑固性室性心律失常合併有擴張性心肌病的患者進行了RSD手術，觀察RSD作為植入式心律轉復除顫器（ICD）的輔助治療策略的臨床效果，試驗結果肯定了RSD的療效。Armaganijan等進一步對做過RSD手術且同時帶有ICD的患者進行了6個月的隨訪，發現RSD能有效減少心律失常事件的發生。
6.其他神經再平衡策略
在體外磁場導航下攜帶微量神經毒素的磁納米顆粒（Magnetic nanoparticle,MNPs）能夠靶向心髒自主神經系統，抑制心臟自主神經活性，促進神經再平衡以達到治療目的。我們利用MNPs靶向消融心臟自主神經節GP，研究結果顯示房顫被有效抑制。MNPs靶向消融與直接消融相比，具有精準、微創等優勢，是一種有前景的神經再平衡策略。我們還通過病毒轉染的方式使心臟交感神經節表達光敏感蛋白，利用特定波長的光照射光敏感蛋白，引起跨膜離子流和細胞膜電位的改變，達到了選擇性抑制心臟交感神經活性的目的，研究結果發現室性心律失常事件明顯減少，心室有效不應期和動作電位時程顯著延長，證實了光遺傳學神經再平衡策略的有效性。
7.小結
自主神經系統在心血管疾病的發生發展中起重要作用。神經再平衡策略如無創性耳緣迷走神經刺激、頸動脈竇刺激、脊髓神經刺激、腎交感神經消融、磁納米顆粒靶向消融、光遺傳學選擇性抑制等，能通過干預自主神經活性從而防治心血管疾病，有望為臨床治療提供新策略。目前儘管已進行了大量的動物實驗和臨床試驗，但神經再平衡策略的最佳參數（例如刺激頻率、刺激週期等）仍不清楚，還需要更多、更大規模的臨床試驗來明確。
