談起免疫治療，沒有咚友會感到陌生。

2016年，美國《Science》雜誌將免疫治療評估為年度科學最大突破。PD-1抑制劑作為免疫治療的代表性藥物也成了臨床中炙手可熱的藥物，成了腫瘤醫生與患者關注的焦點。

PD-1抑制劑也沒有讓我們失望：它為癌症治療帶來了橫跨多癌種的突破性進展，部分晚期患者因此長期生存，甚至臨床治癒。它幫助晚期惡黑患者將5年生存率從17%提高到34%，翻倍；晚期非小細胞肺癌患者的5年生存率從4%提高到16%，翻了4倍。

短短的三年間，PD-1抑制劑已被美國FDA批准用於近十種腫瘤的治療，包括：惡黑、非小肺癌、膀胱癌、腎癌、頭頸癌、胃癌、肝癌、霍奇金淋巴瘤和MSI-H的實體瘤……

大家都把PD-1抑制劑稱為“抗癌神藥”。然而，PD-1並沒有完全代替其他傳統藥物。究其原因，在於PD-1抑制劑存在一個非常大的缺陷：

有效率低！在臨床中，PD-1抑制劑僅對20%左右的患者有效。

換個角度理解，PD-1抑制劑僅對部分患者有效，但它一旦起效，療效可能持續很長時間。

要真正實現治癒腫瘤的目標，當務之急是提高PD-1抑制劑的有效率。所有研究者們都在對這個目標發起挑戰。隨著研究的進行，免疫聯合治療展現了非常優越的有效性，通過特定的組合，部分腫瘤的控制率甚至達到了100%。

免疫聯合治療使免疫治療進入了全新的時代。

下面，菠菜同學給大家總結一下PD-1抑制劑聯合治療的最新進展。

聯合IDO：有效率近60%

IDO是一個很有趣的酶，它可以破壞T細胞活化所必需的氨基酸——色氨酸（Tryptophan）。所以，IDO的存在會讓T細胞吃不到足夠的色氨酸，就像人缺鹽一樣，無精打采，沒力氣。阻斷IDO，就等於給T細胞補充營養，恢復活力。

最近，Incyte公司更新了臨床數據：IDO抑制劑Epacadostat聯合PD-1抗體Keytruda用於惡性黑色素瘤患者，客觀有效率56%，疾病控制率78%，中位無進展生存期高達12.4個月。

這個臨床試驗招募了54位初診的晚期惡黑患者，經過PD-1抗體聯合IDO抑制劑治療，其中30位患者的腫瘤明顯縮小，有效率56%；12位患者腫瘤穩定不進展，疾病控制率78%。關於這個臨床試驗的詳細數據和副作用，請參考：萬眾矚目：PD-1聯合IDO抑制劑，有效率60%！

除了Incyte公司，Newlink公司也在積極進行另外一個IDO抑制劑Indoximod聯合PD-1抗體的臨床試驗，最新的臨床數據顯示：51位初診的惡黑患者（不包含脈絡膜惡黑）使用聯合方案治療，30位患者的腫瘤明顯縮小，有效率高達59%。

據瞭解，IDO抑制劑Epacadostat聯合PD-1抗體的三期臨床試驗已經開始，最快明年上半年會有初步的臨床數據，期待早日獲批，造福患者。

聯合E7080用於多種腫瘤：控制率近100%

E7080，又叫樂伐替尼，是一個多靶點的抑制劑，靶點包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit、Ret。

2017年的ASCO和ESMO年會都公佈了PD-1聯合E7080的臨床數據，腫瘤控制率逼近100%。

腎癌：有效率83%，控制率100%

在今年的歐洲腫瘤學協會年會（ESMO）上，Eisai公司（E7080的生產廠家）公佈了PD-1抗體Keytruda聯合E7080針對腎癌的臨床數據，一線使用有效率高達83%。

臨床設計：招募30名晚期腎癌，包括未經過系統治療的12位患者，和經過1-2次系統治療的18位患者；具體的聯合方案：E7080的劑量是每天20mg，Keytruda是200mg三週一次。

臨床結果：在所有30位患者中，19位腫瘤明顯縮小，有效率63%；9位患者腫瘤穩定不長大，疾病控制率96%。在12位未經過系統治療的12位患者中，10位患者腫瘤明顯縮小，有效率83%；2位患者腫瘤穩定不長大，疾病控制率100%。具體如下：

子宮內膜癌：有效率48%，控制率96%

2017年的ASCO年會公佈了PD-1抗體Keytruda聯合E7080用於子宮內膜癌的臨床數據，腫瘤控制率96%。

臨床設計：招募了23位晚期子宮內膜癌患者，大部分都至少接受過一次系統治療。E7080的劑量是每天20mg；PD-1抗體Keytruda的劑量是200mg，3周1次。

臨床結果：23裡面11位患者腫瘤明顯縮小，有效率高達48%；另外，還有11位患者腫瘤穩定不進展，疾病控制率96%。大寫的贊。具體的臨床數據如下：

聯合化療：有效率超60%

2017年5月，FDA批准PD-1抗體聯合化療一線用於晚期非鱗非小細胞肺癌，有效率高達55%，而單用化療有效率只有29%，聯合治療效果更好。具體參考：全網獨家快訊：PD-1聯合化療成肺癌首選治療！

在今年的ASCO和ESMO年會上，還有三項值得關注的臨床數據。

胃癌：有效率68%，控制率86%

最近召開的ESMO年會，公佈了PD-1抗體Opdivo聯合化療一線用於胃癌的臨床數據，有效率高達68%！

臨床設計：招募新確診的胃癌患者，接受PD-1抗體Opdivo和化療的聯合治療方案。Opdivo劑量是 360mg，3週一次；化療方案是S-1或者是卡培他濱聯合奧沙利鉑。

臨床效果：在38位可評估的患者中，10位患者腫瘤完全消失（CR），16位患者腫瘤明顯縮小（PR），所以，客觀有效率高達68.4%，疾病控制率86.8%。

胃癌：有效率60%，控制率92%

今年6月份召開的ASCO年會，默沙東公佈了PD-1抗體Keytruda聯合化療一線用於胃癌的臨床數據，非常的驚豔！

臨床設計：招募25位晚期初治的胃癌患者，使用：PD-1抗體Keytruda，200mg，3週一次；5-FU，800mg/m2；順鉑，80mg/m2。

臨床效果：25位患者中，15位患者的腫瘤明顯縮小，有效率60%；8位患者腫瘤穩定不進展，疾病控制率92%。值得一提的是：24位患者的腫瘤都有不同程度的縮小，也就是說這些患的腫瘤都能控制住，具體數據如下圖：

腸癌：有效率53%，控制率100%

臨床設計：招募30位晚期初治的腸癌患者，其中3位屬於MSI-H類型。用藥劑量：PD-1抗體Keytruda， 200mg，三週一次；FOLFOX方案聯和亞葉酸，OX 68 mg/m2, 亞葉酸 400 mg/m2, 5FU 320 mg/m2。

臨床數據：經過平均6個月的隨訪，30位患者中：16位患者腫瘤明顯縮小，包括一位患者腫瘤完全消失，有效率53%；另外14位患者腫瘤穩定不進展，疾病控制率100%。

注意：PD-1聯合化療的副作用比較大，患者朋友一定注意，切勿盲目模仿。

聯合放療：生存期翻倍

今年七月份，權威醫學期刊《柳葉刀-腫瘤》發表了重磅研究：跟從未放療過的患者相比，曾經放療過的患者使用PD-1治療的效果更好，生存期翻倍，10.7個月VS 5.3個月。詳情參考：權威發佈：PD-1“聯合”放療，生存期翻倍！

在這個報道中，醫生們研究了97位非小細胞肺癌患者使用PD-1抗體Keytruda的治療經歷。經過病史分析，97位患者中有42位曾經接受過任何形式的放療，55位患者從來沒有接受過放療。

經過近32.5個月的長期隨訪，一個驚人的數據出現了： 曾經接受過任何形式的放療的患者的中位生存期（OS）是10.7個月，而從未放療過的患者的OS只有5.3個月，放療的患者OS翻倍；無進展生存期（PFS）是4.4個月 VS 2.1個月，也翻倍；具體數據如下：

注意：這42位患者，並不能算是嚴格意義的PD-1抗體聯合放療，他們只不過是曾經接受過放療而已，不過這些數據確實也能從側面提示： PD-1聯合放療是一個非常值得探索的治療手段。

另外，一些零星的臨床報道也提示，放療可以讓某些原本對PD-1抗體無效的患者變得有效，詳情參考：遇見奇蹟：放療聯合PD-1，腫瘤消失了！

參考文獻：

Shaverdian, N., et al., Previous radiotherapy and the clinical activity and toxicity of pembrolizumab in the treatment of non-small-cell lung cancer: a secondary analysis of the KEYNOTE-001 phase 1 trial. Lancet Oncol, 2017.