'從經典到新經典，轉移性前列腺癌內分泌治療經歷了哪些“事”兒'
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從傳統雄激素剝奪治療（ADT）到新型內分泌治療，讓前列腺癌（PC）內分泌治療歷久彌新。
內分泌治療是轉移性前列腺癌（mPC）的主要治療手段。隨著醫學研究和臨床實踐的進展，PC內分泌治療發生了巨大變化。那麼，PC內分泌治療史上究竟發生過哪些大事件呢？
PC內分泌治療的“前世今生”
追溯至上世紀40年代，Charles Huggins和Clarence Hodge發現ADT對mPC有效，並將口服雌激素引入腫瘤治療，首次打開了PC內分泌治療的大門。基於對PC內分泌治療的卓越貢獻，1966年Huggins被授予諾貝爾生理學和醫學獎。
1971年，Andrew Schally確定了促黃體激素釋放激素（LHRH，又稱促性腺激素釋放激素）的結構。隨後，Schally等研發了LHRH激動劑，並發現這一藥物可使晚期PC患者血清睪酮水平降低75%，血漿酸性磷酸酶水平降低或正常化，癌症相關骨痛明顯減輕。1977年Schally因此獲得諾貝爾生理學和醫學獎。
1985年，首個人工合成的LHRH激動劑亮丙瑞林獲美國食品藥品監督管理局（FDA）批准用於治療PC；後續研發的同類藥物包括戈舍瑞林、布舍瑞林和那法瑞林等。
1989年，首個非甾體類抗雄激素藥物氟他胺被FDA批准用於PC治療；後續開發的同類藥物包括比卡魯胺和尼魯米特等。
儘管新藥如雨後春筍般不斷湧現，ADT仍是“經典策略”。臨床實踐中，LHRH激動劑、睪丸去勢手術和抗雄藥物單獨或聯合使用已成為治療PC的經典方案。
現如今，隨著新型內分泌治療藥物（以阿比特龍為代表）問世，PC治療進入了內分治療新時代。2011年，阿比特龍獲FDA批准上市；2015年，阿比特龍在我國獲批用於轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC），並於2018年獲批用於治療新診斷的高危轉移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）。可見，新型內分泌治療成就了“新的經典”。
重磅研究凸顯阿比特龍治療優勢
▍LATITUDE研究
LATITUDE是一項在34個國家235個臨床中心開展的隨機、雙盲、3期試驗，納入1199例新診斷的高危mHSPC患者。主要終點為總生存（OS）和影像學無進展生存（rPFS），中位隨訪51.8個月。
最終分析結果顯示，與對照組（安慰劑+ADT）相比，試驗組（阿比特龍+潑尼鬆+ADT）的中位OS顯著延長（36.5個月 vs 53.3個月），死亡風險降低34%（圖1）。
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從傳統雄激素剝奪治療（ADT）到新型內分泌治療，讓前列腺癌（PC）內分泌治療歷久彌新。
內分泌治療是轉移性前列腺癌（mPC）的主要治療手段。隨著醫學研究和臨床實踐的進展，PC內分泌治療發生了巨大變化。那麼，PC內分泌治療史上究竟發生過哪些大事件呢？
PC內分泌治療的“前世今生”
追溯至上世紀40年代，Charles Huggins和Clarence Hodge發現ADT對mPC有效，並將口服雌激素引入腫瘤治療，首次打開了PC內分泌治療的大門。基於對PC內分泌治療的卓越貢獻，1966年Huggins被授予諾貝爾生理學和醫學獎。
1971年，Andrew Schally確定了促黃體激素釋放激素（LHRH，又稱促性腺激素釋放激素）的結構。隨後，Schally等研發了LHRH激動劑，並發現這一藥物可使晚期PC患者血清睪酮水平降低75%，血漿酸性磷酸酶水平降低或正常化，癌症相關骨痛明顯減輕。1977年Schally因此獲得諾貝爾生理學和醫學獎。
1985年，首個人工合成的LHRH激動劑亮丙瑞林獲美國食品藥品監督管理局（FDA）批准用於治療PC；後續研發的同類藥物包括戈舍瑞林、布舍瑞林和那法瑞林等。
1989年，首個非甾體類抗雄激素藥物氟他胺被FDA批准用於PC治療；後續開發的同類藥物包括比卡魯胺和尼魯米特等。
儘管新藥如雨後春筍般不斷湧現，ADT仍是“經典策略”。臨床實踐中，LHRH激動劑、睪丸去勢手術和抗雄藥物單獨或聯合使用已成為治療PC的經典方案。
現如今，隨著新型內分泌治療藥物（以阿比特龍為代表）問世，PC治療進入了內分治療新時代。2011年，阿比特龍獲FDA批准上市；2015年，阿比特龍在我國獲批用於轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC），並於2018年獲批用於治療新診斷的高危轉移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）。可見，新型內分泌治療成就了“新的經典”。
重磅研究凸顯阿比特龍治療優勢
▍LATITUDE研究
LATITUDE是一項在34個國家235個臨床中心開展的隨機、雙盲、3期試驗，納入1199例新診斷的高危mHSPC患者。主要終點為總生存（OS）和影像學無進展生存（rPFS），中位隨訪51.8個月。
最終分析結果顯示，與對照組（安慰劑+ADT）相比，試驗組（阿比特龍+潑尼鬆+ADT）的中位OS顯著延長（36.5個月 vs 53.3個月），死亡風險降低34%（圖1）。
圖1 意向治療人群總生存的Kaplan-Meier曲線
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從傳統雄激素剝奪治療（ADT）到新型內分泌治療，讓前列腺癌（PC）內分泌治療歷久彌新。
內分泌治療是轉移性前列腺癌（mPC）的主要治療手段。隨著醫學研究和臨床實踐的進展，PC內分泌治療發生了巨大變化。那麼，PC內分泌治療史上究竟發生過哪些大事件呢？
PC內分泌治療的“前世今生”
追溯至上世紀40年代，Charles Huggins和Clarence Hodge發現ADT對mPC有效，並將口服雌激素引入腫瘤治療，首次打開了PC內分泌治療的大門。基於對PC內分泌治療的卓越貢獻，1966年Huggins被授予諾貝爾生理學和醫學獎。
1971年，Andrew Schally確定了促黃體激素釋放激素（LHRH，又稱促性腺激素釋放激素）的結構。隨後，Schally等研發了LHRH激動劑，並發現這一藥物可使晚期PC患者血清睪酮水平降低75%，血漿酸性磷酸酶水平降低或正常化，癌症相關骨痛明顯減輕。1977年Schally因此獲得諾貝爾生理學和醫學獎。
1985年，首個人工合成的LHRH激動劑亮丙瑞林獲美國食品藥品監督管理局（FDA）批准用於治療PC；後續研發的同類藥物包括戈舍瑞林、布舍瑞林和那法瑞林等。
1989年，首個非甾體類抗雄激素藥物氟他胺被FDA批准用於PC治療；後續開發的同類藥物包括比卡魯胺和尼魯米特等。
儘管新藥如雨後春筍般不斷湧現，ADT仍是“經典策略”。臨床實踐中，LHRH激動劑、睪丸去勢手術和抗雄藥物單獨或聯合使用已成為治療PC的經典方案。
現如今，隨著新型內分泌治療藥物（以阿比特龍為代表）問世，PC治療進入了內分治療新時代。2011年，阿比特龍獲FDA批准上市；2015年，阿比特龍在我國獲批用於轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC），並於2018年獲批用於治療新診斷的高危轉移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）。可見，新型內分泌治療成就了“新的經典”。
重磅研究凸顯阿比特龍治療優勢
▍LATITUDE研究
LATITUDE是一項在34個國家235個臨床中心開展的隨機、雙盲、3期試驗，納入1199例新診斷的高危mHSPC患者。主要終點為總生存（OS）和影像學無進展生存（rPFS），中位隨訪51.8個月。
最終分析結果顯示，與對照組（安慰劑+ADT）相比，試驗組（阿比特龍+潑尼鬆+ADT）的中位OS顯著延長（36.5個月 vs 53.3個月），死亡風險降低34%（圖1）。
圖1 意向治療人群總生存的Kaplan-Meier曲線
圖2 意向治療人群總生存的亞組分析
事後探索性分析顯示，在高腫瘤負荷亞組，阿比特龍加潑尼鬆組較安慰劑組的中位OS顯著延長（49.7個月 vs 33.3個月），死亡風險降低38%；中位rPFS明顯延長（33.1個月 vs 14.7個月），影像學進展或死亡風險降低54%。在低腫瘤負荷亞組，阿比特龍和潑尼鬆組和安慰劑組的中位OS均未達到；阿比特龍和潑尼鬆組中位rPFS顯著延長（49.8個月 vs 22.4個月），影像學進展或死亡風險降低41%。
▍STAMPEDE研究
STAMPEDE是一項採用多階段、多組設計的3期隨機對照試驗，旨在評估ADT聯合其他手段治療局部晚期PC或mPC的生存獲益。STAMPEDE阿比特龍組（ARM G）共納入1917例PC患者，中位隨訪40個月，主要終點為OS，中期主要終點為無失敗生存（FFS）。
結果顯示，聯合治療組（阿比特龍+潑尼鬆+ADT）的3年OS率顯著高於單純ADT組（83% vs 76%），死亡風險降低37%（圖3A）。聯合治療組3年FFS率也顯著高於單純ADT組（75％vs 45％），疾病進展風險降低71%（圖3B）。
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從傳統雄激素剝奪治療（ADT）到新型內分泌治療，讓前列腺癌（PC）內分泌治療歷久彌新。
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PC內分泌治療的“前世今生”
追溯至上世紀40年代，Charles Huggins和Clarence Hodge發現ADT對mPC有效，並將口服雌激素引入腫瘤治療，首次打開了PC內分泌治療的大門。基於對PC內分泌治療的卓越貢獻，1966年Huggins被授予諾貝爾生理學和醫學獎。
1971年，Andrew Schally確定了促黃體激素釋放激素（LHRH，又稱促性腺激素釋放激素）的結構。隨後，Schally等研發了LHRH激動劑，並發現這一藥物可使晚期PC患者血清睪酮水平降低75%，血漿酸性磷酸酶水平降低或正常化，癌症相關骨痛明顯減輕。1977年Schally因此獲得諾貝爾生理學和醫學獎。
1985年，首個人工合成的LHRH激動劑亮丙瑞林獲美國食品藥品監督管理局（FDA）批准用於治療PC；後續研發的同類藥物包括戈舍瑞林、布舍瑞林和那法瑞林等。
1989年，首個非甾體類抗雄激素藥物氟他胺被FDA批准用於PC治療；後續開發的同類藥物包括比卡魯胺和尼魯米特等。
儘管新藥如雨後春筍般不斷湧現，ADT仍是“經典策略”。臨床實踐中，LHRH激動劑、睪丸去勢手術和抗雄藥物單獨或聯合使用已成為治療PC的經典方案。
現如今，隨著新型內分泌治療藥物（以阿比特龍為代表）問世，PC治療進入了內分治療新時代。2011年，阿比特龍獲FDA批准上市；2015年，阿比特龍在我國獲批用於轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC），並於2018年獲批用於治療新診斷的高危轉移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）。可見，新型內分泌治療成就了“新的經典”。
重磅研究凸顯阿比特龍治療優勢
▍LATITUDE研究
LATITUDE是一項在34個國家235個臨床中心開展的隨機、雙盲、3期試驗，納入1199例新診斷的高危mHSPC患者。主要終點為總生存（OS）和影像學無進展生存（rPFS），中位隨訪51.8個月。
最終分析結果顯示，與對照組（安慰劑+ADT）相比，試驗組（阿比特龍+潑尼鬆+ADT）的中位OS顯著延長（36.5個月 vs 53.3個月），死亡風險降低34%（圖1）。
圖1 意向治療人群總生存的Kaplan-Meier曲線
圖2 意向治療人群總生存的亞組分析
事後探索性分析顯示，在高腫瘤負荷亞組，阿比特龍加潑尼鬆組較安慰劑組的中位OS顯著延長（49.7個月 vs 33.3個月），死亡風險降低38%；中位rPFS明顯延長（33.1個月 vs 14.7個月），影像學進展或死亡風險降低54%。在低腫瘤負荷亞組，阿比特龍和潑尼鬆組和安慰劑組的中位OS均未達到；阿比特龍和潑尼鬆組中位rPFS顯著延長（49.8個月 vs 22.4個月），影像學進展或死亡風險降低41%。
▍STAMPEDE研究
STAMPEDE是一項採用多階段、多組設計的3期隨機對照試驗，旨在評估ADT聯合其他手段治療局部晚期PC或mPC的生存獲益。STAMPEDE阿比特龍組（ARM G）共納入1917例PC患者，中位隨訪40個月，主要終點為OS，中期主要終點為無失敗生存（FFS）。
結果顯示，聯合治療組（阿比特龍+潑尼鬆+ADT）的3年OS率顯著高於單純ADT組（83% vs 76%），死亡風險降低37%（圖3A）。聯合治療組3年FFS率也顯著高於單純ADT組（75％vs 45％），疾病進展風險降低71%（圖3B）。
圖3 所有患者的OS和FFS情況
權威指南共識更新，改寫治療格局
基於LATITUDE和STAMPEDE研究的發佈，各大權威指南/共識作了及時更新。
歐洲泌尿外科學會（EAU）、歐洲腫瘤內科學會（ESMO）、美國國家綜合癌症網絡（NCCN）、美國臨床腫瘤學會（ASCO）指南均強推薦，阿比特龍+潑尼鬆聯合去勢治療用於mHSPC。
《2018版轉移性前列腺癌診治中國專家共識》指出：對於mHSPC患者，推薦ADT聯合阿比特龍1000mg（1次/d）聯合潑尼鬆5mg（1次/d）治療（證據級別1）。
我國《前列腺癌新型內分泌治療安全共識》推薦：針對mHSPC患者，尤其是高腫瘤負荷患者，ADT聯合阿比特龍作為標準一線治療方案。
病例回顧
真實世界中，阿比特龍在極高危PC患者中展示了良好療效。以下是一例來自臨床的經典案例：患者在接受阿比特龍治療的過程中，迅速達到前列腺特異性抗原（PSA）持續應答，PSA進展明顯推遲，生活質量佳。
■ 主訴及病史
76歲男性患者，主因發現PSA升高10天入院。門診查泌尿系B超提示“膀胱佔位，考慮膀胱癌”，行膀胱鏡活檢後擬“膀胱佔位”收治入院。既往高血壓10年餘，口服“氯沙坦”，平素控制可。
■ 一般檢查
體格檢查直腸指檢（DRE）示患者前列腺質地略硬，體積明顯增大，橫徑約7cm，表面可及硬結，未及觸痛，指套無染血。
實驗室檢查前列腺特異性抗原（tPSA）：78.15ng/ml。
輔助檢查膀胱鏡檢：膀胱頸口多發佔位，大小介於1.5~2cm。
泌尿系超聲：膀胱偏右側低迴聲團，考慮癌；右腎中度積水，右輸尿管輕度擴張，右側髂窩多發淋巴結腫大，前列腺增生。
膀胱磁共振成像（MRI）：膀胱頸部佔位性病變，膀胱癌可能，伴兩側髂血管周圍多發腫大淋巴結，腫瘤侵犯前列腺可能。
泌尿系造影（CTU）：前列腺佔位累及膀胱及右側輸尿管壁內段可能，兩側髂血管及周圍及盆腔多發淋巴結腫大，肝門部後腹膜稍大淋巴結影，前列腺鈣化灶；右腎結石，右腎盂、右輸尿管全程擴張積水。
全身骨掃描顯像：全身多發骨代謝異常增強，首先考慮轉移；全身多發點狀、條狀、片狀骨代謝活躍灶，考慮腫瘤骨轉移。
■ 其餘檢查和診斷
膀胱組織活檢：“低分化腺癌”。
穿刺病理：PC，Gleason評分5+4＝9分。
免疫組化：P63[-]、34βE12[-]、AMACR[+]。
初步診斷：PC（T4 NxM1）。
（向上滑動查看檢查結果）
■ 治療隨訪
患者入院後於2018年11月首先接受ADT每月一次+比卡魯胺片50 mg口服 qd。1個月後，tPSA由78.15ng/ml降到5.082ng/ml，改為ADT每月一次+阿比特龍 1000mg +潑尼鬆5mg qd治療。2019年2月再次檢測，tPSA降至2.631ng/ml。繼續用藥後，患者PSA持續應答。定期監測結果顯示，截至2019年4月，患者tPSA降至1.244ng/ml（圖4）。
"不想錯過界哥的推送？
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從傳統雄激素剝奪治療（ADT）到新型內分泌治療，讓前列腺癌（PC）內分泌治療歷久彌新。
內分泌治療是轉移性前列腺癌（mPC）的主要治療手段。隨著醫學研究和臨床實踐的進展，PC內分泌治療發生了巨大變化。那麼，PC內分泌治療史上究竟發生過哪些大事件呢？
PC內分泌治療的“前世今生”
追溯至上世紀40年代，Charles Huggins和Clarence Hodge發現ADT對mPC有效，並將口服雌激素引入腫瘤治療，首次打開了PC內分泌治療的大門。基於對PC內分泌治療的卓越貢獻，1966年Huggins被授予諾貝爾生理學和醫學獎。
1971年，Andrew Schally確定了促黃體激素釋放激素（LHRH，又稱促性腺激素釋放激素）的結構。隨後，Schally等研發了LHRH激動劑，並發現這一藥物可使晚期PC患者血清睪酮水平降低75%，血漿酸性磷酸酶水平降低或正常化，癌症相關骨痛明顯減輕。1977年Schally因此獲得諾貝爾生理學和醫學獎。
1985年，首個人工合成的LHRH激動劑亮丙瑞林獲美國食品藥品監督管理局（FDA）批准用於治療PC；後續研發的同類藥物包括戈舍瑞林、布舍瑞林和那法瑞林等。
1989年，首個非甾體類抗雄激素藥物氟他胺被FDA批准用於PC治療；後續開發的同類藥物包括比卡魯胺和尼魯米特等。
儘管新藥如雨後春筍般不斷湧現，ADT仍是“經典策略”。臨床實踐中，LHRH激動劑、睪丸去勢手術和抗雄藥物單獨或聯合使用已成為治療PC的經典方案。
現如今，隨著新型內分泌治療藥物（以阿比特龍為代表）問世，PC治療進入了內分治療新時代。2011年，阿比特龍獲FDA批准上市；2015年，阿比特龍在我國獲批用於轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC），並於2018年獲批用於治療新診斷的高危轉移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）。可見，新型內分泌治療成就了“新的經典”。
重磅研究凸顯阿比特龍治療優勢
▍LATITUDE研究
LATITUDE是一項在34個國家235個臨床中心開展的隨機、雙盲、3期試驗，納入1199例新診斷的高危mHSPC患者。主要終點為總生存（OS）和影像學無進展生存（rPFS），中位隨訪51.8個月。
最終分析結果顯示，與對照組（安慰劑+ADT）相比，試驗組（阿比特龍+潑尼鬆+ADT）的中位OS顯著延長（36.5個月 vs 53.3個月），死亡風險降低34%（圖1）。
圖1 意向治療人群總生存的Kaplan-Meier曲線
圖2 意向治療人群總生存的亞組分析
事後探索性分析顯示，在高腫瘤負荷亞組，阿比特龍加潑尼鬆組較安慰劑組的中位OS顯著延長（49.7個月 vs 33.3個月），死亡風險降低38%；中位rPFS明顯延長（33.1個月 vs 14.7個月），影像學進展或死亡風險降低54%。在低腫瘤負荷亞組，阿比特龍和潑尼鬆組和安慰劑組的中位OS均未達到；阿比特龍和潑尼鬆組中位rPFS顯著延長（49.8個月 vs 22.4個月），影像學進展或死亡風險降低41%。
▍STAMPEDE研究
STAMPEDE是一項採用多階段、多組設計的3期隨機對照試驗，旨在評估ADT聯合其他手段治療局部晚期PC或mPC的生存獲益。STAMPEDE阿比特龍組（ARM G）共納入1917例PC患者，中位隨訪40個月，主要終點為OS，中期主要終點為無失敗生存（FFS）。
結果顯示，聯合治療組（阿比特龍+潑尼鬆+ADT）的3年OS率顯著高於單純ADT組（83% vs 76%），死亡風險降低37%（圖3A）。聯合治療組3年FFS率也顯著高於單純ADT組（75％vs 45％），疾病進展風險降低71%（圖3B）。
圖3 所有患者的OS和FFS情況
權威指南共識更新，改寫治療格局
基於LATITUDE和STAMPEDE研究的發佈，各大權威指南/共識作了及時更新。
歐洲泌尿外科學會（EAU）、歐洲腫瘤內科學會（ESMO）、美國國家綜合癌症網絡（NCCN）、美國臨床腫瘤學會（ASCO）指南均強推薦，阿比特龍+潑尼鬆聯合去勢治療用於mHSPC。
《2018版轉移性前列腺癌診治中國專家共識》指出：對於mHSPC患者，推薦ADT聯合阿比特龍1000mg（1次/d）聯合潑尼鬆5mg（1次/d）治療（證據級別1）。
我國《前列腺癌新型內分泌治療安全共識》推薦：針對mHSPC患者，尤其是高腫瘤負荷患者，ADT聯合阿比特龍作為標準一線治療方案。
病例回顧
真實世界中，阿比特龍在極高危PC患者中展示了良好療效。以下是一例來自臨床的經典案例：患者在接受阿比特龍治療的過程中，迅速達到前列腺特異性抗原（PSA）持續應答，PSA進展明顯推遲，生活質量佳。
■ 主訴及病史
76歲男性患者，主因發現PSA升高10天入院。門診查泌尿系B超提示“膀胱佔位，考慮膀胱癌”，行膀胱鏡活檢後擬“膀胱佔位”收治入院。既往高血壓10年餘，口服“氯沙坦”，平素控制可。
■ 一般檢查
體格檢查直腸指檢（DRE）示患者前列腺質地略硬，體積明顯增大，橫徑約7cm，表面可及硬結，未及觸痛，指套無染血。
實驗室檢查前列腺特異性抗原（tPSA）：78.15ng/ml。
輔助檢查膀胱鏡檢：膀胱頸口多發佔位，大小介於1.5~2cm。
泌尿系超聲：膀胱偏右側低迴聲團，考慮癌；右腎中度積水，右輸尿管輕度擴張，右側髂窩多發淋巴結腫大，前列腺增生。
膀胱磁共振成像（MRI）：膀胱頸部佔位性病變，膀胱癌可能，伴兩側髂血管周圍多發腫大淋巴結，腫瘤侵犯前列腺可能。
泌尿系造影（CTU）：前列腺佔位累及膀胱及右側輸尿管壁內段可能，兩側髂血管及周圍及盆腔多發淋巴結腫大，肝門部後腹膜稍大淋巴結影，前列腺鈣化灶；右腎結石，右腎盂、右輸尿管全程擴張積水。
全身骨掃描顯像：全身多發骨代謝異常增強，首先考慮轉移；全身多發點狀、條狀、片狀骨代謝活躍灶，考慮腫瘤骨轉移。
■ 其餘檢查和診斷
膀胱組織活檢：“低分化腺癌”。
穿刺病理：PC，Gleason評分5+4＝9分。
免疫組化：P63[-]、34βE12[-]、AMACR[+]。
初步診斷：PC（T4 NxM1）。
（向上滑動查看檢查結果）
■ 治療隨訪
患者入院後於2018年11月首先接受ADT每月一次+比卡魯胺片50 mg口服 qd。1個月後，tPSA由78.15ng/ml降到5.082ng/ml，改為ADT每月一次+阿比特龍 1000mg +潑尼鬆5mg qd治療。2019年2月再次檢測，tPSA降至2.631ng/ml。繼續用藥後，患者PSA持續應答。定期監測結果顯示，截至2019年4月，患者tPSA降至1.244ng/ml（圖4）。
圖4 患者治療後的tPSA變化曲線
（圖片來源：醫生的真實病例）
此外，患者生活質量和身心狀態很理想。可見，阿比特龍治療後，患者能達到持續PSA應答，對於患者來說，這意味著病情持續緩解和較好預後。
專家點評1
PC內分泌治療開創了惡性實體腫瘤內分泌治療的先河，至今已有將近80年的歷史。目前，PC內分泌治療已從傳統內分泌治療時代邁入了新型內分泌治療時代。
雖然傳統內分泌治療可有效降低體內雄激素的水平，但無法全源清除體內雄激素，致使睪丸外來源雄激素繼續推動PC進展。相比而言，新型內分泌藥物阿比特龍通過抑制CYP17酶，全源阻斷睪酮生成，阻斷PC進展“燃料”，療效更具優勢。
"不想錯過界哥的推送？
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從傳統雄激素剝奪治療（ADT）到新型內分泌治療，讓前列腺癌（PC）內分泌治療歷久彌新。
內分泌治療是轉移性前列腺癌（mPC）的主要治療手段。隨著醫學研究和臨床實踐的進展，PC內分泌治療發生了巨大變化。那麼，PC內分泌治療史上究竟發生過哪些大事件呢？
PC內分泌治療的“前世今生”
追溯至上世紀40年代，Charles Huggins和Clarence Hodge發現ADT對mPC有效，並將口服雌激素引入腫瘤治療，首次打開了PC內分泌治療的大門。基於對PC內分泌治療的卓越貢獻，1966年Huggins被授予諾貝爾生理學和醫學獎。
1971年，Andrew Schally確定了促黃體激素釋放激素（LHRH，又稱促性腺激素釋放激素）的結構。隨後，Schally等研發了LHRH激動劑，並發現這一藥物可使晚期PC患者血清睪酮水平降低75%，血漿酸性磷酸酶水平降低或正常化，癌症相關骨痛明顯減輕。1977年Schally因此獲得諾貝爾生理學和醫學獎。
1985年，首個人工合成的LHRH激動劑亮丙瑞林獲美國食品藥品監督管理局（FDA）批准用於治療PC；後續研發的同類藥物包括戈舍瑞林、布舍瑞林和那法瑞林等。
1989年，首個非甾體類抗雄激素藥物氟他胺被FDA批准用於PC治療；後續開發的同類藥物包括比卡魯胺和尼魯米特等。
儘管新藥如雨後春筍般不斷湧現，ADT仍是“經典策略”。臨床實踐中，LHRH激動劑、睪丸去勢手術和抗雄藥物單獨或聯合使用已成為治療PC的經典方案。
現如今，隨著新型內分泌治療藥物（以阿比特龍為代表）問世，PC治療進入了內分治療新時代。2011年，阿比特龍獲FDA批准上市；2015年，阿比特龍在我國獲批用於轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC），並於2018年獲批用於治療新診斷的高危轉移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）。可見，新型內分泌治療成就了“新的經典”。
重磅研究凸顯阿比特龍治療優勢
▍LATITUDE研究
LATITUDE是一項在34個國家235個臨床中心開展的隨機、雙盲、3期試驗，納入1199例新診斷的高危mHSPC患者。主要終點為總生存（OS）和影像學無進展生存（rPFS），中位隨訪51.8個月。
最終分析結果顯示，與對照組（安慰劑+ADT）相比，試驗組（阿比特龍+潑尼鬆+ADT）的中位OS顯著延長（36.5個月 vs 53.3個月），死亡風險降低34%（圖1）。
圖1 意向治療人群總生存的Kaplan-Meier曲線
圖2 意向治療人群總生存的亞組分析
事後探索性分析顯示，在高腫瘤負荷亞組，阿比特龍加潑尼鬆組較安慰劑組的中位OS顯著延長（49.7個月 vs 33.3個月），死亡風險降低38%；中位rPFS明顯延長（33.1個月 vs 14.7個月），影像學進展或死亡風險降低54%。在低腫瘤負荷亞組，阿比特龍和潑尼鬆組和安慰劑組的中位OS均未達到；阿比特龍和潑尼鬆組中位rPFS顯著延長（49.8個月 vs 22.4個月），影像學進展或死亡風險降低41%。
▍STAMPEDE研究
STAMPEDE是一項採用多階段、多組設計的3期隨機對照試驗，旨在評估ADT聯合其他手段治療局部晚期PC或mPC的生存獲益。STAMPEDE阿比特龍組（ARM G）共納入1917例PC患者，中位隨訪40個月，主要終點為OS，中期主要終點為無失敗生存（FFS）。
結果顯示，聯合治療組（阿比特龍+潑尼鬆+ADT）的3年OS率顯著高於單純ADT組（83% vs 76%），死亡風險降低37%（圖3A）。聯合治療組3年FFS率也顯著高於單純ADT組（75％vs 45％），疾病進展風險降低71%（圖3B）。
圖3 所有患者的OS和FFS情況
權威指南共識更新，改寫治療格局
基於LATITUDE和STAMPEDE研究的發佈，各大權威指南/共識作了及時更新。
歐洲泌尿外科學會（EAU）、歐洲腫瘤內科學會（ESMO）、美國國家綜合癌症網絡（NCCN）、美國臨床腫瘤學會（ASCO）指南均強推薦，阿比特龍+潑尼鬆聯合去勢治療用於mHSPC。
《2018版轉移性前列腺癌診治中國專家共識》指出：對於mHSPC患者，推薦ADT聯合阿比特龍1000mg（1次/d）聯合潑尼鬆5mg（1次/d）治療（證據級別1）。
我國《前列腺癌新型內分泌治療安全共識》推薦：針對mHSPC患者，尤其是高腫瘤負荷患者，ADT聯合阿比特龍作為標準一線治療方案。
病例回顧
真實世界中，阿比特龍在極高危PC患者中展示了良好療效。以下是一例來自臨床的經典案例：患者在接受阿比特龍治療的過程中，迅速達到前列腺特異性抗原（PSA）持續應答，PSA進展明顯推遲，生活質量佳。
■ 主訴及病史
76歲男性患者，主因發現PSA升高10天入院。門診查泌尿系B超提示“膀胱佔位，考慮膀胱癌”，行膀胱鏡活檢後擬“膀胱佔位”收治入院。既往高血壓10年餘，口服“氯沙坦”，平素控制可。
■ 一般檢查
體格檢查直腸指檢（DRE）示患者前列腺質地略硬，體積明顯增大，橫徑約7cm，表面可及硬結，未及觸痛，指套無染血。
實驗室檢查前列腺特異性抗原（tPSA）：78.15ng/ml。
輔助檢查膀胱鏡檢：膀胱頸口多發佔位，大小介於1.5~2cm。
泌尿系超聲：膀胱偏右側低迴聲團，考慮癌；右腎中度積水，右輸尿管輕度擴張，右側髂窩多發淋巴結腫大，前列腺增生。
膀胱磁共振成像（MRI）：膀胱頸部佔位性病變，膀胱癌可能，伴兩側髂血管周圍多發腫大淋巴結，腫瘤侵犯前列腺可能。
泌尿系造影（CTU）：前列腺佔位累及膀胱及右側輸尿管壁內段可能，兩側髂血管及周圍及盆腔多發淋巴結腫大，肝門部後腹膜稍大淋巴結影，前列腺鈣化灶；右腎結石，右腎盂、右輸尿管全程擴張積水。
全身骨掃描顯像：全身多發骨代謝異常增強，首先考慮轉移；全身多發點狀、條狀、片狀骨代謝活躍灶，考慮腫瘤骨轉移。
■ 其餘檢查和診斷
膀胱組織活檢：“低分化腺癌”。
穿刺病理：PC，Gleason評分5+4＝9分。
免疫組化：P63[-]、34βE12[-]、AMACR[+]。
初步診斷：PC（T4 NxM1）。
（向上滑動查看檢查結果）
■ 治療隨訪
患者入院後於2018年11月首先接受ADT每月一次+比卡魯胺片50 mg口服 qd。1個月後，tPSA由78.15ng/ml降到5.082ng/ml，改為ADT每月一次+阿比特龍 1000mg +潑尼鬆5mg qd治療。2019年2月再次檢測，tPSA降至2.631ng/ml。繼續用藥後，患者PSA持續應答。定期監測結果顯示，截至2019年4月，患者tPSA降至1.244ng/ml（圖4）。
圖4 患者治療後的tPSA變化曲線
（圖片來源：醫生的真實病例）
此外，患者生活質量和身心狀態很理想。可見，阿比特龍治療後，患者能達到持續PSA應答，對於患者來說，這意味著病情持續緩解和較好預後。
專家點評1
PC內分泌治療開創了惡性實體腫瘤內分泌治療的先河，至今已有將近80年的歷史。目前，PC內分泌治療已從傳統內分泌治療時代邁入了新型內分泌治療時代。
雖然傳統內分泌治療可有效降低體內雄激素的水平，但無法全源清除體內雄激素，致使睪丸外來源雄激素繼續推動PC進展。相比而言，新型內分泌藥物阿比特龍通過抑制CYP17酶，全源阻斷睪酮生成，阻斷PC進展“燃料”，療效更具優勢。
鄭鬆主任
鄭鬆，醫學博士、副主任醫師，福建醫科大學附屬協和醫院泌尿外科主任。中華醫學會泌尿外科學分會青年委員，中國中西醫結合學會男科學分會委員，中國醫師協會男科學分會委員，亞洲男科協會委員，福建醫學會泌尿外科學分會委員、青年委員會常務副主任委員，福建中西醫結合學會男科學分會副主任委員，福建醫學會計劃生育分會常委，福建醫學會男科學分會委員。
專家點評2
針對mHSPC的兩項重磅研究——LATITUDE研究、STAMPEDE阿比特龍研究，均證實阿比特龍聯合治療可顯著改善mHSPC的生存時間、生活質量。基於其令人欣喜的結果，國內外指南及時更新了mHSPC治療策略，一致推薦阿比特龍用於mHSPC一線治療。
衷心希望阿比特龍mHSPC適應證能儘快進入國家醫保目錄，可及性、可支付性得到進一步提升，從而造福更多患者。
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從傳統雄激素剝奪治療（ADT）到新型內分泌治療，讓前列腺癌（PC）內分泌治療歷久彌新。
內分泌治療是轉移性前列腺癌（mPC）的主要治療手段。隨著醫學研究和臨床實踐的進展，PC內分泌治療發生了巨大變化。那麼，PC內分泌治療史上究竟發生過哪些大事件呢？
PC內分泌治療的“前世今生”
追溯至上世紀40年代，Charles Huggins和Clarence Hodge發現ADT對mPC有效，並將口服雌激素引入腫瘤治療，首次打開了PC內分泌治療的大門。基於對PC內分泌治療的卓越貢獻，1966年Huggins被授予諾貝爾生理學和醫學獎。
1971年，Andrew Schally確定了促黃體激素釋放激素（LHRH，又稱促性腺激素釋放激素）的結構。隨後，Schally等研發了LHRH激動劑，並發現這一藥物可使晚期PC患者血清睪酮水平降低75%，血漿酸性磷酸酶水平降低或正常化，癌症相關骨痛明顯減輕。1977年Schally因此獲得諾貝爾生理學和醫學獎。
1985年，首個人工合成的LHRH激動劑亮丙瑞林獲美國食品藥品監督管理局（FDA）批准用於治療PC；後續研發的同類藥物包括戈舍瑞林、布舍瑞林和那法瑞林等。
1989年，首個非甾體類抗雄激素藥物氟他胺被FDA批准用於PC治療；後續開發的同類藥物包括比卡魯胺和尼魯米特等。
儘管新藥如雨後春筍般不斷湧現，ADT仍是“經典策略”。臨床實踐中，LHRH激動劑、睪丸去勢手術和抗雄藥物單獨或聯合使用已成為治療PC的經典方案。
現如今，隨著新型內分泌治療藥物（以阿比特龍為代表）問世，PC治療進入了內分治療新時代。2011年，阿比特龍獲FDA批准上市；2015年，阿比特龍在我國獲批用於轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC），並於2018年獲批用於治療新診斷的高危轉移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）。可見，新型內分泌治療成就了“新的經典”。
重磅研究凸顯阿比特龍治療優勢
▍LATITUDE研究
LATITUDE是一項在34個國家235個臨床中心開展的隨機、雙盲、3期試驗，納入1199例新診斷的高危mHSPC患者。主要終點為總生存（OS）和影像學無進展生存（rPFS），中位隨訪51.8個月。
最終分析結果顯示，與對照組（安慰劑+ADT）相比，試驗組（阿比特龍+潑尼鬆+ADT）的中位OS顯著延長（36.5個月 vs 53.3個月），死亡風險降低34%（圖1）。
圖1 意向治療人群總生存的Kaplan-Meier曲線
圖2 意向治療人群總生存的亞組分析
事後探索性分析顯示，在高腫瘤負荷亞組，阿比特龍加潑尼鬆組較安慰劑組的中位OS顯著延長（49.7個月 vs 33.3個月），死亡風險降低38%；中位rPFS明顯延長（33.1個月 vs 14.7個月），影像學進展或死亡風險降低54%。在低腫瘤負荷亞組，阿比特龍和潑尼鬆組和安慰劑組的中位OS均未達到；阿比特龍和潑尼鬆組中位rPFS顯著延長（49.8個月 vs 22.4個月），影像學進展或死亡風險降低41%。
▍STAMPEDE研究
STAMPEDE是一項採用多階段、多組設計的3期隨機對照試驗，旨在評估ADT聯合其他手段治療局部晚期PC或mPC的生存獲益。STAMPEDE阿比特龍組（ARM G）共納入1917例PC患者，中位隨訪40個月，主要終點為OS，中期主要終點為無失敗生存（FFS）。
結果顯示，聯合治療組（阿比特龍+潑尼鬆+ADT）的3年OS率顯著高於單純ADT組（83% vs 76%），死亡風險降低37%（圖3A）。聯合治療組3年FFS率也顯著高於單純ADT組（75％vs 45％），疾病進展風險降低71%（圖3B）。
圖3 所有患者的OS和FFS情況
權威指南共識更新，改寫治療格局
基於LATITUDE和STAMPEDE研究的發佈，各大權威指南/共識作了及時更新。
歐洲泌尿外科學會（EAU）、歐洲腫瘤內科學會（ESMO）、美國國家綜合癌症網絡（NCCN）、美國臨床腫瘤學會（ASCO）指南均強推薦，阿比特龍+潑尼鬆聯合去勢治療用於mHSPC。
《2018版轉移性前列腺癌診治中國專家共識》指出：對於mHSPC患者，推薦ADT聯合阿比特龍1000mg（1次/d）聯合潑尼鬆5mg（1次/d）治療（證據級別1）。
我國《前列腺癌新型內分泌治療安全共識》推薦：針對mHSPC患者，尤其是高腫瘤負荷患者，ADT聯合阿比特龍作為標準一線治療方案。
病例回顧
真實世界中，阿比特龍在極高危PC患者中展示了良好療效。以下是一例來自臨床的經典案例：患者在接受阿比特龍治療的過程中，迅速達到前列腺特異性抗原（PSA）持續應答，PSA進展明顯推遲，生活質量佳。
■ 主訴及病史
76歲男性患者，主因發現PSA升高10天入院。門診查泌尿系B超提示“膀胱佔位，考慮膀胱癌”，行膀胱鏡活檢後擬“膀胱佔位”收治入院。既往高血壓10年餘，口服“氯沙坦”，平素控制可。
■ 一般檢查
體格檢查直腸指檢（DRE）示患者前列腺質地略硬，體積明顯增大，橫徑約7cm，表面可及硬結，未及觸痛，指套無染血。
實驗室檢查前列腺特異性抗原（tPSA）：78.15ng/ml。
輔助檢查膀胱鏡檢：膀胱頸口多發佔位，大小介於1.5~2cm。
泌尿系超聲：膀胱偏右側低迴聲團，考慮癌；右腎中度積水，右輸尿管輕度擴張，右側髂窩多發淋巴結腫大，前列腺增生。
膀胱磁共振成像（MRI）：膀胱頸部佔位性病變，膀胱癌可能，伴兩側髂血管周圍多發腫大淋巴結，腫瘤侵犯前列腺可能。
泌尿系造影（CTU）：前列腺佔位累及膀胱及右側輸尿管壁內段可能，兩側髂血管及周圍及盆腔多發淋巴結腫大，肝門部後腹膜稍大淋巴結影，前列腺鈣化灶；右腎結石，右腎盂、右輸尿管全程擴張積水。
全身骨掃描顯像：全身多發骨代謝異常增強，首先考慮轉移；全身多發點狀、條狀、片狀骨代謝活躍灶，考慮腫瘤骨轉移。
■ 其餘檢查和診斷
膀胱組織活檢：“低分化腺癌”。
穿刺病理：PC，Gleason評分5+4＝9分。
免疫組化：P63[-]、34βE12[-]、AMACR[+]。
初步診斷：PC（T4 NxM1）。
（向上滑動查看檢查結果）
■ 治療隨訪
患者入院後於2018年11月首先接受ADT每月一次+比卡魯胺片50 mg口服 qd。1個月後，tPSA由78.15ng/ml降到5.082ng/ml，改為ADT每月一次+阿比特龍 1000mg +潑尼鬆5mg qd治療。2019年2月再次檢測，tPSA降至2.631ng/ml。繼續用藥後，患者PSA持續應答。定期監測結果顯示，截至2019年4月，患者tPSA降至1.244ng/ml（圖4）。
圖4 患者治療後的tPSA變化曲線
（圖片來源：醫生的真實病例）
此外，患者生活質量和身心狀態很理想。可見，阿比特龍治療後，患者能達到持續PSA應答，對於患者來說，這意味著病情持續緩解和較好預後。
專家點評1
PC內分泌治療開創了惡性實體腫瘤內分泌治療的先河，至今已有將近80年的歷史。目前，PC內分泌治療已從傳統內分泌治療時代邁入了新型內分泌治療時代。
雖然傳統內分泌治療可有效降低體內雄激素的水平，但無法全源清除體內雄激素，致使睪丸外來源雄激素繼續推動PC進展。相比而言，新型內分泌藥物阿比特龍通過抑制CYP17酶，全源阻斷睪酮生成，阻斷PC進展“燃料”，療效更具優勢。
鄭鬆主任
鄭鬆，醫學博士、副主任醫師，福建醫科大學附屬協和醫院泌尿外科主任。中華醫學會泌尿外科學分會青年委員，中國中西醫結合學會男科學分會委員，中國醫師協會男科學分會委員，亞洲男科協會委員，福建醫學會泌尿外科學分會委員、青年委員會常務副主任委員，福建中西醫結合學會男科學分會副主任委員，福建醫學會計劃生育分會常委，福建醫學會男科學分會委員。
專家點評2
針對mHSPC的兩項重磅研究——LATITUDE研究、STAMPEDE阿比特龍研究，均證實阿比特龍聯合治療可顯著改善mHSPC的生存時間、生活質量。基於其令人欣喜的結果，國內外指南及時更新了mHSPC治療策略，一致推薦阿比特龍用於mHSPC一線治療。
衷心希望阿比特龍mHSPC適應證能儘快進入國家醫保目錄，可及性、可支付性得到進一步提升，從而造福更多患者。
王美鑑主任
王美鑑，主任醫師，現為江西省腫瘤醫院乳腺腫瘤內科、腫瘤綜合內科科主任兼內科五支部書記。中國抗癌協會腫瘤心理學會委員、CSCO頭頸部腫瘤專家委員會委員、江西省免疫學會副理事長、江西省抗癌協會理事、江西省抗癌協會乳腺癌專委會委員、江西省整合醫學會腫瘤學會副主任委員、江西省康復養生學會乳腺病康復學會副主任委員、江西省醫學會腫瘤化療專委會委員、江西省醫學會疼痛學分會副主任委員兼癌痛學組組長、江西省癌痛規範化治療專家組組長等。
參考文獻
[1] Denmeade SR, Isaacs JT. A history of prostate cancer treatment[J]. Nat Rev Cancer. 2002;2(5):389-96.
[2] Fizazi K, Tran N, Fein L, et al. Abiraterone acetate plus prednisone in patients with newly diagnosed high-risk metastatic castration-sensitive prostate cancer (LATITUDE): final overall survival analysis of a randomised, double-blind, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol. 2019;20(5):686-700.
[3] James ND, de Bono JS, Spears MR, et al. Abiraterone for Prostate Cancer Not Previously Treated with Hormone Therapy[J]. N Engl J Med. 2017;377(4):338-351.
[4] 中國抗癌協會泌尿男生殖系腫瘤專業委員會. 2018版轉移性前列腺癌診治中國專家共識[J].中華外科雜誌. 2018;56(9):646-652.
[5] 中國醫促會泌尿健康促進分會，中國研究型醫院學會泌尿外科學專業委員會. 前列腺癌新型內分泌治療安全共識[J]. 現代泌尿外科雜誌. 2018;23(6):409-417.
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