本文來源：國家衛生計生委合理用藥專家委員會，中國藥師協會．《冠心病合理用藥指南（第2版）》[J]．中國醫學前沿雜誌（電子版），2018，10（6）：1-130．

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《冠心病合理用藥指南（第2版）》自2018年6月9日發佈以來，截至2019年5月23日，累計發行154717冊（圖書版+雜誌版），獲得了讀者的高度關注和廣泛好評，同時取得了非常好的社會效益！為此，人民衛生出版社《中國醫學前沿雜誌（電子版）》編輯部特整理併發布了指南中關於冠心病特殊合併症的相關內容，分別為：（均可點擊標題查看全文）

《冠心病合理用藥指南(第2版)》特殊合併症篇：冠心病合併高血壓

《冠心病合理用藥指南(第2版)》特殊合併症篇：冠心病合併心力衰竭

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冠心病合理用藥指南(第2版)特殊合併症篇：冠心病合併瓣膜性心臟病

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冠心病合理用藥指南(第2版)特殊合併症篇：冠心病合併慢性腎臟疾病

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冠心病合併甲狀腺疾病、冠心病合併風溼免疫疾病、冠心病合併外科手術、冠心病合併外周動脈粥樣硬化疾病等內容，敬請持續關注！

7.11　冠心病合併糖尿病

7.11.1　概述

冠心病合併糖尿病的比例很高，在美國35歲以上的冠心病患者中約有25%合併糖尿病。糖尿病是冠心病的等危症，是預測冠心病預後的一項重要的、獨立的危險因素。已證實，糖尿病患者發生冠心病的風險較非糖尿病患者高2～4倍，糖尿病患者死亡原因約75%是由冠狀動脈缺血引起的。糖尿病合併冠心病者冠狀動脈病變更為廣泛、複雜，而且進展更加迅速，其中有1/4發生ACS，1/3經歷心源性休克；與未合併糖尿病的冠心病患者相比，合併糖尿病的冠心病患者死亡風險顯著增高，發生心臟性猝死的風險也增加3倍，合併AMI者住院期間的死亡風險也較非糖尿病者增加2～3倍。此外，糖尿病不僅增加介入操作的難度和複雜性，而且也增加冠狀動脈夾層、穿孔、無複流或慢血流、出血、造影劑腎損傷、支架內血栓和再狹窄的發生率，是預測冠心病介入併發症的獨立危險因素。總之，冠心病合併糖尿病並不是兩種疾病簡單意義上的相加，它們在增加心血管病事件率和死亡率方面具有“1＋1＞2”的協同效應。因此，充分認識冠心病合併糖尿病的風險，加強對藥物和血運重建措施的優化管理，對於最大限度地降低心血管病發病率、死亡率和改善預後具有重要意義。

研究顯示，我國成人糖尿病患病率呈逐年上升趨勢，1980年為0.67%，1994年為2.5%，1996年為3.21%，2007年為9.7%，2010年已增至11.6%，中國糖尿病患病率正迅速增長這一事實毋庸置疑。糖尿病患者發生冠心病的可能性隨糖尿病病程的延長而增加，糖尿病病程＜5年者冠心病發生率為5.73%，5～10年者為10.69%，10年以上者為12.12%。

7.11.2　冠心病合併糖尿病的病理生理

糖尿病患者往往表現出包括高血糖、高胰島素、血脂紊亂及凝血系統異常在內的多種代謝異常，這些因素在冠心病的發生發展中發揮了很大的促進作用。

（1）高血糖：糖尿病患者長期處於高血糖狀態，高血糖可誘導多種黏附分子的表達。糖尿病動脈粥樣硬化早期階段，可表現為單核細胞與內皮細胞表面的黏附反應增強。高糖誘導的內皮功能失調被認為是由於氧化產物產生增多，使依賴於內皮細胞的舒張因子失活。糖尿病患者隨著病程的延長，心肌微小動脈的狹窄更加明顯，從而更易發生心肌循環障礙與心肌缺血，成為糖尿病合併冠心病的基礎。

（2）高胰島素血癥：胰島素對動脈壁既有舒張作用又有收縮作用，血管舒張作用是通過內皮細胞產生的NO所介導的，NO可抑制血管平滑肌細胞從中層到內膜的遷移和增殖、減少血小板吸附和聚集。高胰島素血癥可使內皮依賴性舒張功能紊亂，將導致不能有效產生NO，同時，高胰島素血癥繼續刺激血管平滑肌細胞正常增殖，導致不穩定斑塊形成。

（3）血脂紊亂：血脂紊亂包括高TG、低HDL-C及高LDL-C。目前研究認為，LDL-C在動脈粥樣硬化過程中發揮最主要的作用。無論1型或2型糖尿病患者，其脂質代謝紊亂均參與了冠心病的發生及發展。糖尿病患者的LDL更易致動脈粥樣硬化。LDL磷脂成分和載脂蛋白B（ApoB）的糖基化改變了LDL的清除率及其對氧化修飾的易感性。ApoB的糖基化與葡萄糖水平相關，且多發生在LDL受體結合域，結果導致LDL經LDL受體途徑清除受損，從而導致LDL清除率減低。糖基化的LDL更易發生氧化修飾，使LDL更易引起動脈粥樣硬化，從而引起糖尿病患者冠心病的危險性增加。另外，HDL水平降低是冠心病的危險因素。研究顯示，糖尿病會導致HDL代謝紊亂，出現HDL分解增加但合成減少。

（4）凝血系統異常：糖尿病患者的血小板聚集能力往往都是增強的，心血管事件發生率的增加與血小板聚集性增強有關。研究顯示糖尿病患者的VW因子水平升高，可能與高胰島素綜合徵有關。糖尿病患者纖維蛋白原水平常常是升高的，也是導致心血管併發症的原因之一。臨床發現，糖尿病患者的Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ、Ⅺ及Ⅻ因子水平是升高的，血漿纖溶活性受損可能導致心肌梗死風險性的增加。

7.11.3　臨床特點

冠心病合併糖尿病患者的冠狀動脈病變較未合併糖尿病者更為嚴重，因為冠心病的主要病變在心外膜下較大的冠狀動脈，而糖尿病的主要病變在微血管，二者並存時使病變更加廣泛。雖然二者的病理演變相似，包括脂質條紋病變、纖維脂肪斑塊及複合病變等，但二者並存時也有其自身特點：

（1）左主幹病變，雙支、三支病變及分叉病變發生率高，全程瀰漫性病變、閉塞性病變及側支循環形成多見，出血、潰瘍及鈣化的程度重。

（2）支架再狹窄率高。

（3）冠心病合併糖尿病患者的臨床症狀不典型：病理顯示冠心病合併糖尿病患者不僅有冠狀動脈粥樣斑塊引起的狹窄與缺血壞死，還可以見到神經纖維減少，神經纖維局部梭形和球形增厚。因此冠心病合併糖尿病的臨床症狀不典型，且由於糖尿病自主神經病變，使無症狀性心肌缺血的發病率高達50%～60%，臨床上易被忽視而發生猝死。

（4）女性的保護作用消失：非糖尿病患者中絕經前女性的冠心病發病率顯著低於同年齡的男性，而在糖尿病患者中這種性別差異消失。

7.11.4　診斷

冠心病的診斷主要根據患者典型的臨床症狀，如：活動時出現胸痛、胸悶、憋氣、心慌、氣短，休息後緩解，以及相關輔助檢查如常規心電圖、平板運動試驗ST-T改變、心肌核素灌注掃描等均有助於冠心病的診斷，目前判斷冠狀動脈狹窄較好的無創檢查方法是冠狀動脈CTA，如仍不能確診，可行冠狀動脈造影檢查。

目前糖尿病的診斷標準是：①糖尿病症狀＋隨機血糖≥11.1 mmol/L；或餐後2小時血糖≥11.1 mmol/L，即可診斷。②空腹血糖（FPG）≥7.0 mmol/L；③口服葡萄糖耐量試驗（OGTT） 2小時血糖≥11.1 mmol/L。需要指出的是，空腹指至少8小時內無任何熱量攝入；任意時間指一日內任何時間，無論上一次進餐時間及食物攝入量。糖尿病症狀指多尿、煩渴多飲和難以解釋的體重減輕。

7.11.5　治療

7.11.5.1　一般治療

①改善生活方式：如戒菸限酒、控制飲食、嚴格限鹽、適度運動。

②控制血糖：血糖控制目標應注意個體化差異，需綜合考慮患者的年齡、合併症以及病程的長短等綜合因素制訂相應的目標值，對於一般成年患者，血糖控制目標為：糖化血糖蛋白（HbA1c）＜7.0%，FPG＜7.0 mmol/L，餐後2小時血糖＜7.0 mmol/L；對於糖尿病病程較短、預期壽命較長、無併發症的患者，在不發生低血糖的情況下可考慮將HbA1c控制至＜6.5%，而對於慢性疾病終末期患者的HbA1c可放寬至＜8.5%，甚至可放寬至10%以內。降糖過程中應特別注意避免發生低血糖，嚴重低血糖會危及患者生命。

7.11.5.2　抗缺血治療

冠心病的實質是心肌供血供氧與耗氧之間的矛盾。因此，除了注意健康的生活方式（如合理膳食、有氧運動、戒菸、限酒）和防治引起冠心病的危險因素（如高血壓、高血脂、高血糖）外，主要的治療原則應是降低心肌的耗氧量和增加心肌的供血供氧。抗血小板治療能防止糖尿病患者動脈斑塊破裂後的血栓形成，而在急性血管事件的治療中，抗血小板治療能防止血栓的進一步發展。

目前臨床上常用的藥物有：

①阿司匹林：阿司匹林不可逆性抑制COX-1，阻斷TXA2形成，並且抑制G蛋白偶聯的TXA2受體和血栓素前列腺素受體（TP）介導的血小板激活。研究表明，阿司匹林能明顯降低ACS患者心血管事件發生率。其最佳獲益劑量為75～100 mg，每天1次。

②P2Y₁₂受體拮抗劑：為血小板膜ADP受體拮抗劑，不可逆地抑制血小板ADP受體，從而抑制活化血小板釋放ADP所誘導的血小板聚集；目前臨床最常用的有：硫酸氫氯吡格雷75 mg，每天1次；替格瑞洛90 mg，每天2次。

③GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑：靜脈注射的GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑（阿昔單抗，依替巴肽，替羅非班）可通過與纖維蛋白原及血管性血友病因子（vWF）競爭GPⅡb/Ⅲa受體，從而阻斷血小板聚集的最後通路。這類藥物起效快而持久，並能減少接受PCI的ACS患者的缺血事件而改善其預後。因此，靜脈注射GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑用於接受PCI的高危ACS患者是合理的選擇。

7.11.5.3　調脂治療

對於具有極高危心血管病風險的1型、2型糖尿病患者，調脂治療可以使冠心病合併糖尿病患者獲得更多的益處；LDL-C目標值降至＜1.8 mmol/L，或至少使其降幅≥50%。臨床常用的降脂藥物包括：

（1）他汀類藥物：他汀類藥物是目前治療高膽固醇血癥的主要藥物。與其他降脂藥物聯用時可能出現肌肉毒性。常用的他汀類藥物及種類包括：①洛伐他汀：10～40 mg，每晚1次；中成藥血脂康的主要成分是洛伐他汀（每粒含洛伐他汀2.5 mg），每次2粒，2次/天；②辛伐他汀：10～40 mg，每晚1次；③普伐他汀：10～40 mg，每晚1次；④氟伐他汀：10～40 mg，每晚1次；⑤阿託伐他汀：10～40 mg，每晚1次；⑥瑞舒伐他汀：5～20 mg，每晚1次。《中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）》將中等強度他汀定義為每日劑量可降低LDL-C 25%～50%。

（2）貝特類藥物：貝特類藥物的主要適應證為：高甘油三酯血癥或以TG水平升高為主的混合型高脂血症。目前臨床應用的貝特類藥物主要有：①苯扎貝特：200 mg/次，每日3次，或緩釋型400 mg/次，每日1次；②非諾貝特：100 mg/次，每日3次，或微粒型200 mg/次，每日1次；③吉非貝齊：300 mg/次，每日3次，或緩釋型900 mg/次，每日1次。

（3）煙酸類藥物：屬B族維生素，該類藥物的適用範圍較廣，可用於除純合子型家族性高膽固醇血癥，及Ⅰ型高脂蛋白血癥以外的任何類型高脂血症。由於煙酸的不良反應大，臨床上已很少用，取而代之的是煙酸衍生物，代表藥物有阿昔莫司：250～500 mg/次，2～3次/天，飯後服用。

（4）膽固醇吸收抑制劑：主要通過抑制腸道內飲食和膽汁中膽固醇的吸收而達到降低血脂的目的。主要適應證是不能耐受他汀類藥物治療的或單用他汀類藥物血脂不能達標的患者。其安全性及耐受性較好，目前臨床上主要代表藥物是依折麥布，10 mg/次，每日1次，可在每天的任意時間服用，不受進食的影響。

（5）膽酸螯合劑：其作用機制為在腸道與膽酸結合，防止腸道對膽酸及膽固醇的吸收，促進其隨糞便排出，主要能降低TC。適用於對他汀類藥物無效的患者或高膽固醇血癥患者，但此類藥物胃腸道反應大，臨床較少用。代表藥物有考來烯胺，4～8 mg/次，每日1～2次。

7.11.5.4　β受體阻滯劑

可以通過減慢心率、減弱心肌收縮力和降低血壓來降低心肌耗氧量。此類藥物有加重胰島素抵抗和掩蓋低血糖症狀的風險，但高受體選擇性的β受體阻滯劑相對更安全，胰島素抵抗的發生率更小，冠心病合併糖尿病患者應用該類藥物獲益大於風險。

β受體阻滯劑根據其作用特性不同分為三類：第一類為非選擇性的，作用於β₁和β₂受體，常用藥物為普萘洛爾，目前已較少應用；第二類為選擇性的，主要作用於β₁受體，常用藥物為美託洛爾、阿替洛爾、比索洛爾等；第三類為非選擇性的，可同時作用於β和α₁受體，具有外周擴血管作用，常用藥物為卡維地洛、拉貝洛爾。目前臨床最常用的β受體阻滯劑有：①美託洛爾：短效製劑為酒石酸美託洛爾片，常用劑量為6.25～50 mg/次，每日2次；長效製劑為琥珀酸美託洛爾，常用劑量為23.75～95 mg/次，每日1次；②富馬酸比索洛爾：常用劑量為1.25～10 mg/次，每日1次，最大劑量為10 mg。

7.11.5.5　硝酸酯類藥物

硝酸酯類藥物是重要的NO外源性供體。正常內皮細胞可產生NO，當內皮損傷失去完整性時，無法產生充足的NO，從而引起血管痙攣、狹窄，故需要硝酸酯類藥物外源性補充NO。硝酸酯類藥物的分類及特點：

（1）單硝酸異山梨酯（ISMN）：臨床常見的為5-單硝酸異山梨酯，此類藥物靜脈滴注起效慢，最佳給藥途徑為口服，口服與靜脈注射的生物利用度均為100%，且口服起效時間快於靜脈注射，故5-單硝酸異山梨酯劑型多為口服劑型。

（2）二硝酸異山梨酯（ISDN）：最佳給藥途徑為靜脈注射，口服生物利用度很低，不推薦口服。

（3）硝酸甘油（NTG）：三硝基化合物，口服生物利用度極低，僅用於舌下含服、透皮貼劑、噴霧製劑及靜脈注射。臨床常用藥物為硝酸甘油舌下片。

（4）戊四硝酯：臨床上現已很少使用。

為避免硝酸酯類藥物耐藥，可採用偏心給藥方法（表7-27）。

7.11.5.6　ACEI和ARB

這兩類藥物是糖尿病合併冠心病患者治療的重要組成部分，可以抑制和延緩糖尿病患者動脈粥樣硬化的發生，保護血管內皮細胞，減輕血管致栓及致炎作用，從而使心血管事件發生率明顯降低。ACEI和ARB不但能使視網膜和腎的微血管病變減輕，而且也可改善大血管如冠狀動脈的進展及預後，另外，ARB可用於減少糖尿病患者的微量白蛋白尿。

臨床常用ACEI包括：卡託普利：12.5～25.0 mg/次，每日3次，口服；福辛普利：10～40 mg/次，每日1次，口服；培哚普利：2～4 mg/次，每日1次，口服；雷米普利：1.25～5 mg/次，每日1次，口服；貝那普利：5～10 mg/次，每日1次，口服；依那普利：5～10 mg/次，每日1次，口服。

臨床常用ARB包括：氯沙坦50～100 mg/次，每日1次，口服；氯沙坦氫氯噻嗪片：氯沙坦鉀片50 mg＋氫氯噻嗪12.5 mg，每次1片，每日1次，口服；纈沙坦：80 mg/次，每日1次，口服；纈沙坦氫氯噻嗪片：纈沙坦80 mg＋氫氯噻嗪12.5 mg，每次1片，每日1次，口服；厄貝沙坦：150 mg/次，每日1次，口服；厄貝沙坦氫氯噻嗪片：厄貝沙坦80 mg＋氫氯噻嗪12.5 mg，每次1片，每日1次，口服。

冠心病合併糖尿病藥物治療推薦情況見表7-28。