'高瑩教授：藥物治療甲亢發生副作用怎麼辦？| CSE2019'

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導讀

在CSE2019大會上，來自北京大學第一醫院內分泌科的高瑩教授就“藥物治療甲亢發生副作用怎麼辦？”為主題，進行了報告，整理如下。

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在CSE2019大會上，來自北京大學第一醫院內分泌科的高瑩教授就“藥物治療甲亢發生副作用怎麼辦？”為主題，進行了報告，整理如下。

高瑩教授

藥物治療仍然是甲亢的首選治療方法

首先，藥物治療仍然是甲亢治療的主要方式，抗甲狀腺藥物（ATD）種類主要有：丙基硫氧嘧啶（PTU）、甲巰咪唑/他巴唑（MMI）、卡比馬唑/甲亢平（CMZ），前兩種是我國常用的藥物，歐洲常用CMZ。

在2016年ATA指南中提到：除了妊娠早期、甲狀腺危象以及對甲巰咪唑治療過敏或不敏感選用PTU治療外，均推薦選用MMI治療。PTU和MMI治療甲亢療效確切，從不良反應來看，輕度的不良反應兩者相當，重度不良反應中PTU可以導致嚴重的中毒性肝壞死，其他重度不良反應的發生率升高，因此MMI是首選治療藥物。

我國的指南提到ATD治療是一個滴定的治療過程，而不建議採用完全阻斷完全替代的治療方案，甲亢治療需要經過初治期、減量期和維持期，總的療程一般為1.5-2年。

ATD治療有哪些不良反應

通常ATD治療甲亢的緩解率只有50%-60%，但是新近一些研究提示延長ATD治療時間可以把緩解率提高到70%左右，但是在整個治療過程中我們需要警惕藥物的不良反應，下面是2018ETA指南給出的ATD不良事件。

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在CSE2019大會上，來自北京大學第一醫院內分泌科的高瑩教授就“藥物治療甲亢發生副作用怎麼辦？”為主題，進行了報告，整理如下。

高瑩教授

藥物治療仍然是甲亢的首選治療方法

首先，藥物治療仍然是甲亢治療的主要方式，抗甲狀腺藥物（ATD）種類主要有：丙基硫氧嘧啶（PTU）、甲巰咪唑/他巴唑（MMI）、卡比馬唑/甲亢平（CMZ），前兩種是我國常用的藥物，歐洲常用CMZ。

在2016年ATA指南中提到：除了妊娠早期、甲狀腺危象以及對甲巰咪唑治療過敏或不敏感選用PTU治療外，均推薦選用MMI治療。PTU和MMI治療甲亢療效確切，從不良反應來看，輕度的不良反應兩者相當，重度不良反應中PTU可以導致嚴重的中毒性肝壞死，其他重度不良反應的發生率升高，因此MMI是首選治療藥物。

我國的指南提到ATD治療是一個滴定的治療過程，而不建議採用完全阻斷完全替代的治療方案，甲亢治療需要經過初治期、減量期和維持期，總的療程一般為1.5-2年。

ATD治療有哪些不良反應

通常ATD治療甲亢的緩解率只有50%-60%，但是新近一些研究提示延長ATD治療時間可以把緩解率提高到70%左右，但是在整個治療過程中我們需要警惕藥物的不良反應，下面是2018ETA指南給出的ATD不良事件。

注：ANCA（抗中性粒細胞胞質抗體）

近期發表在J Endocrinol Invest上的系統性評價（包含12項研究，其中6項為前瞻性研究，6項為回顧性研究，治療時間平均為5.8年）得出ATD長期治療（大於18個月）不良事件發生率低，其中輕度不良反應為4.4%，嚴重不良反應為0.8%。因此，ATD藥物的安全性較好。下面高瑩教授就分別闡述了幾種ATD常見的不良反應。

ATD導致皮膚反應

1.特點：ATD藥物常見的皮膚不良反應有皮疹，可表現為蕁麻疹，或瘙癢。發生率大約在5%（MMI為6%，PTU為3%），MMI導致的症狀往往和劑量相關，PTU或大劑量的MMI（＞30mg）更常見，一般在用藥的第1個月發生，文獻報道出現時間平均為18-22天。

2.處理原則：對症狀較輕者，聯合使用抗組胺藥，密切觀察；如果皮疹繼續進展且患者不耐受，換用另一種ATD+抗組胺藥。出現剝脫性皮炎等嚴重變態反應的患者應停用ATD藥物，不推薦換用另一種ATD。

此外，PTU引起的一些皮膚反應可能為血管炎的表現，因此需要鑑別。

ATD引起白細胞減少及粒細胞缺乏

1. 血常規檢查：當ATD使用前，中性粒細胞＜1.0×10^9/L需要謹慎考慮應用ATD。治療初始可能需要每週查一次血常規，當WBC 3.0-4.0×10^9/L時，ATD藥量減量。WBC＜3.0×10^9/L，NEU＜1.5×10^9/L時停藥。

2. 是否預防用升白細胞藥物？國外指南中並沒有推薦，但國內常用的利血生、鹽酸小檗胺等升白藥物可能會有一些效果。

3. 是否常規監測白細胞水平？ATA指南不推薦監測白細胞。而日本研究者提出，治療後最初2個月內每2周監測1次血細胞計數，可識別78%的粒細胞減少病例。但是粒細胞減少並不等於粒細胞缺乏，目前針對監測並沒有統一的答案。

4. 注意粒細胞缺乏症的發生：外周血中性粒細胞絕對計數＜0.5×10^9/L為粒細胞缺乏症，發生率為0.1%-0.5%。最初治療的2-3個月內或再次治療的1-2個月內可出現。日本一項註冊研究中發現30/754例（4%）的病例為致命性，因此要引起臨床醫生的重視。

粒細胞缺乏症發生的危險因素如下：MMI可能與劑量有關，PTU與劑量無關。MMI劑量超過40mg/d，年齡較大，更為常見。在國外的教科書中提及應該書面告知患者：當發熱、咽痛、口腔潰瘍應隨時就診。

5. 粒細胞缺乏的治療：立即停用抗甲狀腺藥物。禁止使用其他抗甲狀腺藥物。採用無菌隔離措施，支持治療。廣譜抗生素。重組人粒細胞集落刺激因子。糖皮質激素治療無效。

ATD導致肝損害

1. 特點：肝損害也是ATD治療常見的不良反應，文獻報道PTU發生率為2.7%，MMI為0.4%，轉氨酶升高平均在28天，PTU通常在90天內發生。PTU引起肝損害與劑量無關。因為兩種藥物導致肝損害的機制不同，因此在監測肝功能的時候，不僅僅要看肝酶指標，還要關注膽紅素、膽汁酸等指標。

2. 黑框警告：MMI通常引發淤膽型肝毒性。而FDA曾在2009年對PTU引發的嚴重肝損害發出黑框警告，PTU引起致命的暴發性肝細胞壞死，嚴重者需要肝移植治療（成人發生率1/10000，兒童發生率明顯增加，為1/2000）。

3. 診斷：ATD導致肝功能損傷的診斷時要注意時序關係，也就是肝損害發生在用藥之後。並且需要排除相關的臨床情況：比如無病毒肝炎感染的血清學證據或自身免疫性肝炎；無慢性肝病證據；未同時使用其他已知肝毒性藥物；不存在可導致急性肝損傷的全身因素。此時需與甲亢性肝損傷、甲亢伴病毒性肝炎、自身免疫性肝病等鑑別。停ATD藥後肝功能好轉或恢復。病理檢查往往發現：肝小葉內單核細胞、淋巴細胞炎性浸潤。再次用藥仍可引起肝損害。

4. 處理：當PTU引起肝損害時，需要停藥（如果轉氨酶水平達正常上限的3倍以上，或者治療開始後進一步升高，則應停用PTU），再次使用PTU可能導致肝損傷復發。對於甲亢的治療，建議更改治療方案：比如採用放射性碘治療、手術或者MMI。同時應進行護肝及營養支持治療。

MMI引起肝損害時需要停藥或減量。亞臨床肝損害，僅有肝功能輕度異常，一般不需要停藥，但要聯合護肝治療；當肝損害顯著時立即停藥，更改治療方案治療甲亢，如採用放射性碘或者手術治療。因為MMI肝損害主要是膽汁淤積性肝損害，因此需採用逆轉膽汁淤積的治療（熊去氧膽酸）。

當甲亢患者出現白細胞減少症或肝損害時：要先明確病因！仔細評估嚴重程度！因為白細胞的減少並不一定就是粒細胞缺乏，肝損害也不一定就是肝衰竭，因此需要明確原因，再對症處理，並決定是否停用ATD。

ATD導致關節/肌肉痛

患者確診為甲亢，無關節疼痛史，當服用ATD後出現（多在ATD服用後2-3月）時需要考慮這種情況。

1. 症狀：關節疼痛呈遊走性，多累及雙下肢大關節，一般不發熱，也無關節紅腫。排除如痛風、類風溼關節炎、過敏性紫癜、系統性紅斑狼瘡等引起的關節疼痛，可考慮ATD導致關節/肌肉痛。

2. 處理：停藥後症狀緩解，預後好。可用非甾體抗炎藥或糖皮質激素抗炎止痛。當肌酶升高時，ATD減量，輔以果糖、肌苷、三磷酸腺苷等治療。肌酶明顯升高者，一般不再繼續服用ATD，如無禁忌，可行131I治療。

MMI引起低血糖症——胰島素自身免疫綜合徵

給大家帶來了一個典型病例，患者甲亢，連續服用MMI治療3月後，多次出現無明顯誘因的頭暈、出汗，無抽搐、昏迷，發作時血糖為1.52mmol/L，經推注葡萄糖後緩解。既往無注射胰島素及服用降糖藥物史，無肝臟疾病及腫瘤病史，後測定胰島素水平明顯升高、C肽正常高限，結合胰島素抗體（陽性），胰島素和C肽水平不匹配，診斷為MMI誘發的胰島素自身免疫綜合徵。換用PTU治療甲亢，一些患者可能需要加用糖皮質激素治療，該患者血糖逐漸恢復正常，胰島素抗體轉為陰性。

ATD導致血管炎

1. 長期服藥的不良反應：長時間服用ATD的患者可能會出現抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）相關血管炎，88%和PTU相關，MMI和甲亢平均有個案報道。北京大學第一醫院總結的相關報道中，大部分服藥時間超過18個月。

2. 血管炎特點：2016年ATA指南中提到血管炎患者中ANCA為多克隆激活；亞洲患者容易出現；PTU引起的ANCA陽性率可達40%，但不是所有患者均有臨床表現；兒童可能更容易出現，因此，兒童甲亢患者不建議首選PTU治療。

3. 血管炎治療：服用PTU者，應立即停藥，根據疾病的嚴重程度不同，考慮使用糖皮質激素、免疫抑制劑以及其他治療（見下圖）。但不需要長時間維持糖皮質激素或免疫抑制劑治療。

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在CSE2019大會上，來自北京大學第一醫院內分泌科的高瑩教授就“藥物治療甲亢發生副作用怎麼辦？”為主題，進行了報告，整理如下。

高瑩教授

藥物治療仍然是甲亢的首選治療方法

首先，藥物治療仍然是甲亢治療的主要方式，抗甲狀腺藥物（ATD）種類主要有：丙基硫氧嘧啶（PTU）、甲巰咪唑/他巴唑（MMI）、卡比馬唑/甲亢平（CMZ），前兩種是我國常用的藥物，歐洲常用CMZ。

在2016年ATA指南中提到：除了妊娠早期、甲狀腺危象以及對甲巰咪唑治療過敏或不敏感選用PTU治療外，均推薦選用MMI治療。PTU和MMI治療甲亢療效確切，從不良反應來看，輕度的不良反應兩者相當，重度不良反應中PTU可以導致嚴重的中毒性肝壞死，其他重度不良反應的發生率升高，因此MMI是首選治療藥物。

我國的指南提到ATD治療是一個滴定的治療過程，而不建議採用完全阻斷完全替代的治療方案，甲亢治療需要經過初治期、減量期和維持期，總的療程一般為1.5-2年。

ATD治療有哪些不良反應

通常ATD治療甲亢的緩解率只有50%-60%，但是新近一些研究提示延長ATD治療時間可以把緩解率提高到70%左右，但是在整個治療過程中我們需要警惕藥物的不良反應，下面是2018ETA指南給出的ATD不良事件。

注：ANCA（抗中性粒細胞胞質抗體）

近期發表在J Endocrinol Invest上的系統性評價（包含12項研究，其中6項為前瞻性研究，6項為回顧性研究，治療時間平均為5.8年）得出ATD長期治療（大於18個月）不良事件發生率低，其中輕度不良反應為4.4%，嚴重不良反應為0.8%。因此，ATD藥物的安全性較好。下面高瑩教授就分別闡述了幾種ATD常見的不良反應。

ATD導致皮膚反應

1.特點：ATD藥物常見的皮膚不良反應有皮疹，可表現為蕁麻疹，或瘙癢。發生率大約在5%（MMI為6%，PTU為3%），MMI導致的症狀往往和劑量相關，PTU或大劑量的MMI（＞30mg）更常見，一般在用藥的第1個月發生，文獻報道出現時間平均為18-22天。

2.處理原則：對症狀較輕者，聯合使用抗組胺藥，密切觀察；如果皮疹繼續進展且患者不耐受，換用另一種ATD+抗組胺藥。出現剝脫性皮炎等嚴重變態反應的患者應停用ATD藥物，不推薦換用另一種ATD。

此外，PTU引起的一些皮膚反應可能為血管炎的表現，因此需要鑑別。

ATD引起白細胞減少及粒細胞缺乏

1. 血常規檢查：當ATD使用前，中性粒細胞＜1.0×10^9/L需要謹慎考慮應用ATD。治療初始可能需要每週查一次血常規，當WBC 3.0-4.0×10^9/L時，ATD藥量減量。WBC＜3.0×10^9/L，NEU＜1.5×10^9/L時停藥。

2. 是否預防用升白細胞藥物？國外指南中並沒有推薦，但國內常用的利血生、鹽酸小檗胺等升白藥物可能會有一些效果。

3. 是否常規監測白細胞水平？ATA指南不推薦監測白細胞。而日本研究者提出，治療後最初2個月內每2周監測1次血細胞計數，可識別78%的粒細胞減少病例。但是粒細胞減少並不等於粒細胞缺乏，目前針對監測並沒有統一的答案。

4. 注意粒細胞缺乏症的發生：外周血中性粒細胞絕對計數＜0.5×10^9/L為粒細胞缺乏症，發生率為0.1%-0.5%。最初治療的2-3個月內或再次治療的1-2個月內可出現。日本一項註冊研究中發現30/754例（4%）的病例為致命性，因此要引起臨床醫生的重視。

粒細胞缺乏症發生的危險因素如下：MMI可能與劑量有關，PTU與劑量無關。MMI劑量超過40mg/d，年齡較大，更為常見。在國外的教科書中提及應該書面告知患者：當發熱、咽痛、口腔潰瘍應隨時就診。

5. 粒細胞缺乏的治療：立即停用抗甲狀腺藥物。禁止使用其他抗甲狀腺藥物。採用無菌隔離措施，支持治療。廣譜抗生素。重組人粒細胞集落刺激因子。糖皮質激素治療無效。

ATD導致肝損害

1. 特點：肝損害也是ATD治療常見的不良反應，文獻報道PTU發生率為2.7%，MMI為0.4%，轉氨酶升高平均在28天，PTU通常在90天內發生。PTU引起肝損害與劑量無關。因為兩種藥物導致肝損害的機制不同，因此在監測肝功能的時候，不僅僅要看肝酶指標，還要關注膽紅素、膽汁酸等指標。

2. 黑框警告：MMI通常引發淤膽型肝毒性。而FDA曾在2009年對PTU引發的嚴重肝損害發出黑框警告，PTU引起致命的暴發性肝細胞壞死，嚴重者需要肝移植治療（成人發生率1/10000，兒童發生率明顯增加，為1/2000）。

3. 診斷：ATD導致肝功能損傷的診斷時要注意時序關係，也就是肝損害發生在用藥之後。並且需要排除相關的臨床情況：比如無病毒肝炎感染的血清學證據或自身免疫性肝炎；無慢性肝病證據；未同時使用其他已知肝毒性藥物；不存在可導致急性肝損傷的全身因素。此時需與甲亢性肝損傷、甲亢伴病毒性肝炎、自身免疫性肝病等鑑別。停ATD藥後肝功能好轉或恢復。病理檢查往往發現：肝小葉內單核細胞、淋巴細胞炎性浸潤。再次用藥仍可引起肝損害。

4. 處理：當PTU引起肝損害時，需要停藥（如果轉氨酶水平達正常上限的3倍以上，或者治療開始後進一步升高，則應停用PTU），再次使用PTU可能導致肝損傷復發。對於甲亢的治療，建議更改治療方案：比如採用放射性碘治療、手術或者MMI。同時應進行護肝及營養支持治療。

MMI引起肝損害時需要停藥或減量。亞臨床肝損害，僅有肝功能輕度異常，一般不需要停藥，但要聯合護肝治療；當肝損害顯著時立即停藥，更改治療方案治療甲亢，如採用放射性碘或者手術治療。因為MMI肝損害主要是膽汁淤積性肝損害，因此需採用逆轉膽汁淤積的治療（熊去氧膽酸）。

當甲亢患者出現白細胞減少症或肝損害時：要先明確病因！仔細評估嚴重程度！因為白細胞的減少並不一定就是粒細胞缺乏，肝損害也不一定就是肝衰竭，因此需要明確原因，再對症處理，並決定是否停用ATD。

ATD導致關節/肌肉痛

患者確診為甲亢，無關節疼痛史，當服用ATD後出現（多在ATD服用後2-3月）時需要考慮這種情況。

1. 症狀：關節疼痛呈遊走性，多累及雙下肢大關節，一般不發熱，也無關節紅腫。排除如痛風、類風溼關節炎、過敏性紫癜、系統性紅斑狼瘡等引起的關節疼痛，可考慮ATD導致關節/肌肉痛。

2. 處理：停藥後症狀緩解，預後好。可用非甾體抗炎藥或糖皮質激素抗炎止痛。當肌酶升高時，ATD減量，輔以果糖、肌苷、三磷酸腺苷等治療。肌酶明顯升高者，一般不再繼續服用ATD，如無禁忌，可行131I治療。

MMI引起低血糖症——胰島素自身免疫綜合徵

給大家帶來了一個典型病例，患者甲亢，連續服用MMI治療3月後，多次出現無明顯誘因的頭暈、出汗，無抽搐、昏迷，發作時血糖為1.52mmol/L，經推注葡萄糖後緩解。既往無注射胰島素及服用降糖藥物史，無肝臟疾病及腫瘤病史，後測定胰島素水平明顯升高、C肽正常高限，結合胰島素抗體（陽性），胰島素和C肽水平不匹配，診斷為MMI誘發的胰島素自身免疫綜合徵。換用PTU治療甲亢，一些患者可能需要加用糖皮質激素治療，該患者血糖逐漸恢復正常，胰島素抗體轉為陰性。

ATD導致血管炎

1. 長期服藥的不良反應：長時間服用ATD的患者可能會出現抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）相關血管炎，88%和PTU相關，MMI和甲亢平均有個案報道。北京大學第一醫院總結的相關報道中，大部分服藥時間超過18個月。

2. 血管炎特點：2016年ATA指南中提到血管炎患者中ANCA為多克隆激活；亞洲患者容易出現；PTU引起的ANCA陽性率可達40%，但不是所有患者均有臨床表現；兒童可能更容易出現，因此，兒童甲亢患者不建議首選PTU治療。

3. 血管炎治療：服用PTU者，應立即停藥，根據疾病的嚴重程度不同，考慮使用糖皮質激素、免疫抑制劑以及其他治療（見下圖）。但不需要長時間維持糖皮質激素或免疫抑制劑治療。

在甲亢的治療中，部分患者應用糖皮質激素和免疫抑制劑後甲狀腺功能正常；因MMI和CBZ均有血管炎的報道，且PTU和MMI有交叉反應，因此僅在密切監測情況下應用MMI治療。此外，可選擇手術或碘131治療，但是在應用放射性碘治療後可能觸發或加重血管炎表現。

小結

ATD仍是治療甲亢的首選方法，不良反應大多發生在用藥的前3個月內，MMI有一定的劑量依賴性。輕度不良反應，適當治療預後良好。嚴重不良反應較少見，一旦發生需要積極處理。

治療前評估、治療中密切監測——可能可以避免或減少不良反應發生，應向患者和家屬充分告知不良反應的風險。