文/李治中
免疫治療作為新興療法，在肺癌臨床實踐中有重要的應用，但是也存在很多“未解之謎”。
談到癌症治療，必然離不開的話題就是免疫治療。自從英國《自然》（Nature）雜誌發表了《免疫治療的時代已經到來》的署名文章，美國《紐約時報》（The New York Times）和《科學》（Science）雜誌將腫瘤免疫治療評為“重大突破”後，免疫治療不僅成為學術界的研究熱點，同時也成為患者和患者家屬的關注焦點。免疫藥物給癌症治療帶來了橫跨多種癌症的突破性進展，使一些不同類型的晚期癌症患者可以長期存活，甚至臨床治癒。
肺癌是中國癌症中的第一殺手，無論發病人數還是死亡人數都排第一。但是，肺癌的發病原因並不都一樣。早期肺癌與晚期肺癌是不同的，即使都是晚期肺癌，它們也不是一種病，而是很多種不同疾病的組合。按照顯微鏡下的形態來區分（也叫病理分型），肺癌可以分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌，而非小細胞肺癌又可以進一步分為鱗癌、腺癌和大細胞癌。
肺癌的免疫治療有哪些
從100多年前的“科利毒素”開始，免疫治療已經有很長的歷史，形式也是多種多樣。腫瘤的免疫治療可以分為主動免疫治療和被動免疫治療兩大類，很多都還在臨床試驗中。那麼，在肺癌治療中，到底什麼樣的免疫療法有效呢？
主動免疫治療直接作用於患者自身的免疫系統，誘導對抗腫瘤的免疫反應，其特點是可產生免疫記憶，抗腫瘤作用較持久。目前已在國際上廣泛使用的免疫檢查點抑制劑（如PD-1、PD-L1、CTLA-4抑制劑等），都屬於主動免疫治療。
被動免疫治療則作用於腫瘤細胞，被動性地將具有抗腫瘤活性的免疫製劑或細胞傳輸給腫瘤患者，以達到治療腫瘤的目的，但無法調動患者自身的免疫系統進行鍼對腫瘤的反應。CAR-T屬於被動免疫治療。目前證明有效的肺癌的免疫治療，就是免疫檢查點抑制劑（如PD-1、PD-L1、CTLA-4抑制劑等）。其他的免疫療法，包括在其他癌種裡展現效果的CAR-T等，都還沒有證明對肺癌的療效。
PD-1和PD-L1免疫治療在肺癌中療效如何
從目前公佈的數據來看，如果不做患者篩選，整體看來，無論是非小細胞肺癌還是小細胞肺癌，使用免疫療法後，10%～20%的患者腫瘤會顯著縮小。比如，在非小細胞肺癌臨床試驗中，百時美施貴寶公司的Nivolumab對鱗癌的客觀緩解率是20%，非鱗癌是19%。在小細胞肺癌試驗中，Nivolumab單獨使用客觀緩解率是11%，和CTLA-4抑制劑聯合使用後上升到25%，其他免疫藥物的結果類似。
客觀緩解率是指患者中腫瘤縮小30%及以上的比例，可以理解為“腫瘤顯著縮小的患者比例”。由於10%～20%的客觀緩解率不夠高，因此，科學家一直在尋找“生物標誌物”來預測哪些患者更可能從免疫療法中受益，目前有一些初步進展。
整體來說，如果腫瘤組織的PD-L1蛋白表達越高，客觀緩解率就會越高。在一項臨床試驗中，如果一位患者超過50%的腫瘤細胞都表達PD-L1，那麼他/她有接近50%的機會腫瘤會縮小。對於這些患者，免疫療法從各方面都明顯優於化療。另外，如果癌細胞的腫瘤突變負荷(TMB)高，那麼免疫療法效果也更好。
在對化療耐藥的小細胞肺癌中，Nivolumab的整體客觀緩解率是11%。如果是腫瘤突變負荷高的患者，那麼客觀緩解率可以達到21%，幾乎增加了一倍。如果用Nivolumab配合CTLA-4抑制劑Ipilimumab，那麼，在腫瘤突變負荷高的小細胞肺癌患者裡，客觀緩解率會高達46%，又增加了一倍！有證據顯示，如果PD-L1表達量和腫瘤突變負荷（TMB）這兩個生物標誌物都高，那麼響應免疫療法的可能性還會進一步提高。
EGFR突變患者可用免疫療法嗎？目前的答案是“不推薦”。根據已有的研究數據，無論是PD-1抑制劑還是PD-L1抑制劑，免疫治療在EGFR突變患者中整體效果不佳，間變性淋巴瘤激酶（ALK）突變患者看起來治療效果也不理想。因此，對於EGFR和ALK突變患者，一線治療目前仍然推薦使用靶向藥物。但是，最終耐藥以後該如何選擇，是使用免疫藥物還是化療，或者是二者聯合，目前沒有定論。
很多人擔心免疫治療會有不良反應，事實上，任何治療都有毒副作用，兩害相權取其輕。免疫檢查點抑制劑是主動免疫治療，利用自己的免疫系統抗擊癌症，相對於傳統治療其毒副作用較小。最常見的相關不良反應包括乏力、噁心、食慾下降、衰弱和腹瀉等，多數患者不需要停藥。確實有極少數患者會發生比較嚴重的不良反應，患者可能需要停止治療並且接受大劑量的皮質類固醇來抑制免疫系統。
相對於化療和靶向治療，免疫治療比較新，對於不良反應的處理也是大家關注的焦點，相信隨著時間推移可以得到更好的管理。由於免疫治療有一定風險，所以患者不要盲目嘗試，必須在有經驗醫生的指導下使用。對於身體狀態不好或者年齡較大的患者，要格外留心，隨時監控不良反應。
免疫治療也會出現耐藥麼
與靶向療法、化療相比，免疫治療最大的優勢之一，就是如果起效，療效可能具有持久性。在黑色素瘤中，有大量“超級倖存者”已經存活了超過10年，可以說是被臨床治癒了。相對靶向治療而言，免疫治療如果起效，耐藥性出現相對較慢，概率較小，這可能與被激活的免疫細胞是混合型，能同時抑制不同的癌細胞有關。但是，免疫治療依然可能出現耐藥性，因為癌細胞是進化的產物，它會通過各種不同的方法來躲避各種抗癌療法的攻擊，包括免疫治療。
免疫治療的耐藥性可以分為先天耐藥（一開始就無效）和後天耐藥（開始有效，逐漸無效）兩大類。科學家已經開始慢慢理解其背後的科學機理，它與化療或者靶向藥物耐藥有很大的區別。在瞭解耐藥機理的基礎上，科學家正在積極進行新的免疫藥物以及新的聯合治療的研究，包括“免疫+免疫”“免疫+化療”“免疫+靶向治療”等。最終的目的，就是要減少耐藥發生，幫助更多患者獲得長期生存。
免疫治療作為新興療法，在肺癌臨床實踐中還有很多“未解之謎”。希望隨著免疫治療相關研究的不斷開展，數據的不斷豐滿，大家能一起解開更多謎題。
讓我們一起努力，致敬生命！
李治中，深圳市拾玉兒童公益基金會聯合創始人，知名科普作家，北京大學藥學院客座教授。
本文來自《張江科技評論》雜誌
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