電子顯微鏡掃描的腫瘤細胞。圖片來源：Pixabay.com
撰文 | 計永勝
責編 | 陳曉雪
惡性腫瘤，即癌症，是人類健康的第二大殺手。據世界衛生組織（WHO）統計，2018年，全球約有960萬人死於癌症，其中約70%的病例來自中低收入國家。
近年來，科學家嘗試建立了基於阻斷癌細胞營養代謝的癌症新療法，例如浙江大學教授胡汛團隊(Chao et al. 2016)利用靶向腫瘤內乳酸陰離子和氫離子的動脈插管化療栓塞術（TILA-TACE）向腫瘤局部注入碳酸氫鈉（小蘇打）可明顯改善癌症治療效果的報道曾引發關於“餓死癌細胞”的討論。
對癌細胞“斷水斷糧”是一個抑制癌細胞的好辦法，那在腫瘤生長環境中增加營養物質會怎樣呢？
近日，英國癌症研究所Kevin M. Ryan團隊報告稱，一種叫做甘露糖（Mannose，與葡萄糖化學組分相同，結構不同）的物質，可以通過干擾細胞葡萄糖代謝而延緩腫瘤生長，並顯著提升化療藥物的抗腫瘤效果。該研究工作於2018年11月22日在線發表於《自然》雜誌。
“這只是初步的研究結果。但它為甘露糖未來作為化療藥物效力增強劑帶來了希望。”在英國癌症研究所官網的報道中，文章通訊作者Kevin M. Ryan表示，“下一步，我們將深入研究不同腫瘤對甘露糖敏感性存在差異的原因，並希望儘快開展臨床試驗。”
與健康細胞相同，快速增殖的癌細胞以葡萄糖作為主要能量供給(Hanahan and Weinberg 2011)。設計出癌細胞葡萄糖轉運蛋白（GLUT）特異性小分子阻斷劑，以減少其攝入葡萄糖的量，是癌症研究的一個熱點(Deng et al. 2014)。KevinM. Ryan團隊則另闢蹊徑地用高濃度的（25 mM）五種單糖（包括甘露糖與葡萄糖等）分別處理多種腫瘤細胞。結果顯示，甘露糖顯著抑制了腫瘤細胞生長（圖1）。
圖1. 甘露糖抑制腫瘤細胞生長(Gonzalez et al. 2018)
雖說腫瘤細胞用同一種轉運蛋白攝取葡萄糖和甘露糖，但有意思的是，甘露糖的加入並不影響細胞攝取葡萄糖，反而顯著提高了腫瘤細胞中的葡萄糖水平。
腫瘤細胞的葡萄糖攝入量上升，生長卻被延緩，而甘露糖代謝產物6-磷酸-甘露糖能抑制多種參與葡萄糖代謝的酶的活性。那麼，甘露糖是不是破壞了腫瘤細胞的葡萄糖代謝？
隨後，該團隊分別用同位素標記的葡萄糖和甘露糖處理腫瘤細胞。結果顯示，相比於葡萄糖，甘露糖能顯著降低細胞內的乳酸水平，說明細胞代謝葡萄糖的能力嚴重降低。同時，甘露糖也影響了三羧酸循環、磷酸戊糖途徑、多糖合成通路等葡萄糖代謝途徑。
化療是臨床上常用的腫瘤治療手段。該研究發現，甘露糖和順鉑或阿黴素聯合使用所導致的細胞死亡數量是對照組的2-3倍。
圖2.甘露糖抑制小鼠體內腫瘤生長並延長小鼠存活時間(Gonzalez et al. 2018)
該團隊還通過動物實驗驗證了上述體外實驗結果。小鼠移植瘤實驗證實，飲水中加入甘露糖可使腫瘤細胞的增殖速度降低50%左右。由灌胃攝入甘露糖後，患癌小鼠腫瘤組織中的葡萄糖代謝水平降低約30%。小鼠經甘露糖和化療藥物聯合治療後，腫瘤體積減小約50%，存活時間大幅延長。
最後，該團隊發現不同腫瘤細胞對甘露糖的敏感性與細胞中磷酸甘露糖異構酶（PMI）的水平成反比。例如在PMI表達量很低的結直腸癌模型中，飲水攝入甘露糖可將小鼠腸道腫瘤的數量降低30-50%。
圖3. 甘露糖破壞腫瘤細胞葡萄糖代謝（A），並提升化療藥物清除腫瘤細胞的效率（B）
（計永勝 繪製）
“甘露糖的添加能延緩腫瘤細胞生長，並顯著增強了化療藥物的療效是本文的最大亮點，很新穎，為抗癌療法設計提供了新思路。”在俄克拉荷馬大學癌症研究中心合作訪問的河北中醫學院教授李雲峰評論說，“但該研究中所用的甘露糖劑量很大，雖然論文顯示如此高的劑量對小鼠健康無影響，但其可能會對人體臟器功能造成損傷，因此，甘露糖在人體是否具有抗癌作用仍需進一步確定。”
安徽醫科大學第一附屬院肝膽外科沈杭醫生也表示：“研究結果振奮人心，但確定甘露糖在人體的有效劑量及其安全性，需要大量臨床數據進行驗證，應該說還有很長的路要走。”
作者簡介：
計永勝為《知識分子》特約撰稿人，威斯康星醫學院癌症中心博士後，安徽醫科大學副教授，未參與本文介紹的研究。
主要參考文獻：
Chao, M., H. Wu, K. Jin, B. Li, J. Wu, G. Zhang, G. Yang, and X. Hu. 2016."A nonrandomized cohort and a randomized study of local control of large hepatocarcinoma by targeting intratumoral lactic acidosis." Elife5. doi: 10.7554/eLife.15691.
Deng, D., C. Xu, P. Sun, J. Wu, C. Yan, M. Hu, and N.Yan. 2014. "Crystal structure of the human glucose transporterGLUT1." Nature 510 (7503):121-5. doi: 10.1038/nature13306.
Gonzalez, P. S., J. O'Prey, S. Cardaci, V. J. A.Barthet, J. I. Sakamaki, F. Beaumatin, A. Roseweir, D. M. Gay, G. Mackay, G.Malviya, E. Kania, S. Ritchie, A. D. Baudot, B. Zunino, A. Mrowinska, C. Nixon,D. Ennis, A. Hoyle, D. Millan, I. A. McNeish, O. J. Sansom, J. Edwards, and K.M. Ryan. 2018. "Mannose impairs tumour growth and enhances chemotherapy." Nature. doi: 10.1038/s41586-018-0729-3.
Hanahan, D., and R. A. Weinberg. 2011. "Hallmarks of cancer: the next generation." Cell 144 (5):646-74. doi: 10.1016/j.cell.2011.02.013.
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