在他們第一次被發現一百多年後，阿爾茨海默病（AD）的兩個不祥的路標仍然是研究的中心話題 - 兩者都是由大腦中蛋白質的粘性累積形成的。澱粉樣蛋白β凝固成老年斑，其聚集在神經組織的細胞外空間，而tau蛋白產生纏繞神經元體的纏結形式。
斑塊和纏結，被認為是AD的經典標誌，一直是激烈爭論，持續研究和數十億美元藥物開發的對象。然而，針對這些與人類和動物模型中的認知能力下降一致的病理學的治療努力已經遇到了令人沮喪的失敗。
ASU-Banner神經退行性疾病研究中心的研究員Travis Dunckley和UA藥學院亞利桑那藥物發現中心的藥物化學家D. Phil正在探索一種名為DYR219的小分子藥物。有希望的治療雖然仍處於實驗階段，但在其他治療方法失敗的情況下可能會成功，並且除了阿爾茨海默氏症之外，還可以有效對抗一系列神經退行性疾病。
新藥通過抑制被認為對斑塊和纏結形成至關重要的早期途徑起作用，而不是直接攻擊AD的可見標誌，即由疾病的無情進展引起的斑塊和纏結。
Dunckley說，針對導致牙菌斑和纏結形成的早期事件代表了該領域的重要進展。“如果你能儘早阻止這個過程，你可以延遲下游聚合和病理形成。”
通過預防或延緩AD病理的發展，DYR219或類似的藥物可能會阻止阿爾茨海默氏症在其軌道中的進展，然後它會損害大腦無法修復。
新的小分子通過抑制DYRK1起作用，DYRK1是一種特殊的神經活性酶，稱為激酶。像Dunckley和Hulme這樣的研究人員一直在研究DYRK1，並探討其不僅在阿爾茨海默病中的重要性，還在於廣泛的神經退行性疾病。
這項新研究最近發表在“ 分子神經生物學 ”雜誌上。
DYRK1的兩面
雖然DYRK1的活性被認為是斑塊和纏結形成的關鍵因素，但它對早期胚胎髮育過程中的大腦至關重要，它涉及許多過程，包括與細胞生長和增殖相關的信號通路。 ，以及細胞分化成成熟神經元和形成神經衝動傳遞所必需的樹突棘。
然而，在成熟的大腦中，DYRK1的活動可能變成敵對的，引發與阿爾茨海默氏症，路易體痴呆症和帕金森病相關的病症。DYRK1的功能障礙也是唐氏綜合症的核心特徵。患有這種疾病的患者在生命早期很容易發生AD，通常在40或50歲時。
DYRK1激酶通過稱為磷酸化的過程在大腦中發揮其有害作用。當DYRK1遇到稱為APP（澱粉樣蛋白前體蛋白）的蛋白質時，它會附著一團氧和磷原子，稱為磷酸基團。DYRK1也使tau磷酸化。
這些關鍵蛋白質的過多磷酸化可能會對大腦造成災難性後果。APP的過度磷酸化被認為增加了澱粉樣斑塊的形成，而tau過度磷酸化導致神經原纖維纏結。抑制這些過程可以中斷導致斑塊和纏結形成的事件序列並阻斷或延遲AD的發作。
“我對此感到興奮的原因，特別是在最近高調的臨床試驗失敗的情況下，這是治療這種疾病的一種不同的方法，”Dunckley說，並指出之前針對斑塊的努力並且直接纏結未能為認知功能提供任何益處。“我們要做的是恢復APP和tau的正常磷酸化，這樣你就不會得到那些下游病症。”
在早期的研究中，Dunckley，Hulme及其同事表明，使用小分子藥物抑制雜交小鼠中的DYRK1，培養出類似AD的症狀，可減輕大腦中澱粉樣斑塊的負荷，提高認知能力。
這項新研究探討了早期DYRK1抑制作為預防阿爾茨海默氏症的潛在預防措施，結果令人印象深刻。“我們在澱粉樣蛋白和tau病理學的發病過程中表現出強烈而顯著的延遲，”Dunckley說。
研究人員推測，抗斑和抗纏結療法在老鼠身上顯示出前景但卻一直在人類中失敗的一個原因是兩種截然不同的大腦疾病進展的本質。在混合小鼠中，斑塊和纏結可以在AD引起顯著的神經變性和腦中的細胞損失之前快速發展。在這種情況下治療斑塊和纏結可以幫助剩餘的健康神經元恢復正常功能。然而，在人AD中，斑塊和纏結通常伴有晚期神經元破壞。在疾病的過程中，僅僅針對澱粉樣蛋白和tau病理學獲得任何益處都為時已晚。
與唐氏綜合症的聯繫
抑制DYRK1也顯示出治療唐氏綜合症的希望。DYRK1基因位於唐氏綜合症臨界區的21號染色體上。DYRK1的過度表達似乎與該疾病的學習缺陷特徵密切相關，並且其抑制已經顯示出改善小鼠的認知表現。
Dunckley認為，在最終應用阿爾茨海默氏症之前，新研究中描述的DYRK1抑制劑可首先用於治療唐氏綜合症患者的病理學和認知障礙。
患有唐氏綜合症的人在21號染色體上攜帶基因缺陷，可以快速，明確地診斷。事實上，這一患者將繼續以高概率發展AD，這使得它們成為涉及DYRK1抑制藥物的臨床試驗的理想受試者。這種方法有望避免目前在測試阿爾茨海默病預防性治療方面存在的缺陷，這些缺陷需要在預後不確定的患者症狀出現前數年甚至數十年進行。
抑制和殺滅
DYRK1抑制劑停止或顯著延遲由β澱粉樣蛋白和tau 引起的主要AD相關病症的能力為阿爾茨海默氏症的有效治療提供了新的希望，並且可能成為解決與DYRK1過度磷酸化相關的其他破壞性疾病的關鍵。
赫爾姆表達了對該領域快速發展的興奮。“在過去的七年中，由幾位UA研究生推動的內部設計工作具有挑戰性，最近的Christopher Foley已經成功地發掘出具有令人難以置信的選擇性，更穩定且更有效的新藥物，”他說。“如果這些藥物能夠實現其早期的承諾，它們最終可能被用作預防神經退行性疾病的常見預防措施，也許就像目前用於預防心臟病的藥物一樣。”
對有效AD治療的迫切需求不可能更加嚴重。老年痴呆症目前影響近5000萬人，每三秒鐘在世界某個地方打擊一名新受害者。大多數人患有阿爾茨海默病，這是最常見的痴呆症，約佔病例的75％。除了治療方面的重大進展外，預計到本世紀中葉，病例數將猛增至1.315億。
更值得注意的是，由於AD主要是一種老年疾病，因此據估計，能夠將發病時間延遲五年的治療方法可將全球病例數減少一半。本研究中概述的研究為這一緊急醫療危機提供了一種創新方法。#清風計劃#
在他們第一次被發現一百多年後，阿爾茨海默病（AD）的兩個不祥的路標仍然是研究的中心話題 - 兩者都是由大腦中蛋白質的粘性累積形成的。澱粉樣蛋白β凝固成老年斑，其聚集在神經組織的細胞外空間，而tau蛋白產生纏繞神經元體的纏結形式。
斑塊和纏結，被認為是AD的經典標誌，一直是激烈爭論，持續研究和數十億美元藥物開發的對象。然而，針對這些與人類和動物模型中的認知能力下降一致的病理學的治療努力已經遇到了令人沮喪的失敗。
ASU-Banner神經退行性疾病研究中心的研究員Travis Dunckley和UA藥學院亞利桑那藥物發現中心的藥物化學家D. Phil正在探索一種名為DYR219的小分子藥物。有希望的治療雖然仍處於實驗階段，但在其他治療方法失敗的情況下可能會成功，並且除了阿爾茨海默氏症之外，還可以有效對抗一系列神經退行性疾病。
新藥通過抑制被認為對斑塊和纏結形成至關重要的早期途徑起作用，而不是直接攻擊AD的可見標誌，即由疾病的無情進展引起的斑塊和纏結。
Dunckley說，針對導致牙菌斑和纏結形成的早期事件代表了該領域的重要進展。“如果你能儘早阻止這個過程，你可以延遲下游聚合和病理形成。”
通過預防或延緩AD病理的發展，DYR219或類似的藥物可能會阻止阿爾茨海默氏症在其軌道中的進展，然後它會損害大腦無法修復。
新的小分子通過抑制DYRK1起作用，DYRK1是一種特殊的神經活性酶，稱為激酶。像Dunckley和Hulme這樣的研究人員一直在研究DYRK1，並探討其不僅在阿爾茨海默病中的重要性，還在於廣泛的神經退行性疾病。
這項新研究最近發表在“ 分子神經生物學 ”雜誌上。
DYRK1的兩面
雖然DYRK1的活性被認為是斑塊和纏結形成的關鍵因素，但它對早期胚胎髮育過程中的大腦至關重要，它涉及許多過程，包括與細胞生長和增殖相關的信號通路。 ，以及細胞分化成成熟神經元和形成神經衝動傳遞所必需的樹突棘。
然而，在成熟的大腦中，DYRK1的活動可能變成敵對的，引發與阿爾茨海默氏症，路易體痴呆症和帕金森病相關的病症。DYRK1的功能障礙也是唐氏綜合症的核心特徵。患有這種疾病的患者在生命早期很容易發生AD，通常在40或50歲時。
DYRK1激酶通過稱為磷酸化的過程在大腦中發揮其有害作用。當DYRK1遇到稱為APP（澱粉樣蛋白前體蛋白）的蛋白質時，它會附著一團氧和磷原子，稱為磷酸基團。DYRK1也使tau磷酸化。
這些關鍵蛋白質的過多磷酸化可能會對大腦造成災難性後果。APP的過度磷酸化被認為增加了澱粉樣斑塊的形成，而tau過度磷酸化導致神經原纖維纏結。抑制這些過程可以中斷導致斑塊和纏結形成的事件序列並阻斷或延遲AD的發作。
“我對此感到興奮的原因，特別是在最近高調的臨床試驗失敗的情況下，這是治療這種疾病的一種不同的方法，”Dunckley說，並指出之前針對斑塊的努力並且直接纏結未能為認知功能提供任何益處。“我們要做的是恢復APP和tau的正常磷酸化，這樣你就不會得到那些下游病症。”
在早期的研究中，Dunckley，Hulme及其同事表明，使用小分子藥物抑制雜交小鼠中的DYRK1，培養出類似AD的症狀，可減輕大腦中澱粉樣斑塊的負荷，提高認知能力。
這項新研究探討了早期DYRK1抑制作為預防阿爾茨海默氏症的潛在預防措施，結果令人印象深刻。“我們在澱粉樣蛋白和tau病理學的發病過程中表現出強烈而顯著的延遲，”Dunckley說。
研究人員推測，抗斑和抗纏結療法在老鼠身上顯示出前景但卻一直在人類中失敗的一個原因是兩種截然不同的大腦疾病進展的本質。在混合小鼠中，斑塊和纏結可以在AD引起顯著的神經變性和腦中的細胞損失之前快速發展。在這種情況下治療斑塊和纏結可以幫助剩餘的健康神經元恢復正常功能。然而，在人AD中，斑塊和纏結通常伴有晚期神經元破壞。在疾病的過程中，僅僅針對澱粉樣蛋白和tau病理學獲得任何益處都為時已晚。
與唐氏綜合症的聯繫
抑制DYRK1也顯示出治療唐氏綜合症的希望。DYRK1基因位於唐氏綜合症臨界區的21號染色體上。DYRK1的過度表達似乎與該疾病的學習缺陷特徵密切相關，並且其抑制已經顯示出改善小鼠的認知表現。
Dunckley認為，在最終應用阿爾茨海默氏症之前，新研究中描述的DYRK1抑制劑可首先用於治療唐氏綜合症患者的病理學和認知障礙。
患有唐氏綜合症的人在21號染色體上攜帶基因缺陷，可以快速，明確地診斷。事實上，這一患者將繼續以高概率發展AD，這使得它們成為涉及DYRK1抑制藥物的臨床試驗的理想受試者。這種方法有望避免目前在測試阿爾茨海默病預防性治療方面存在的缺陷，這些缺陷需要在預後不確定的患者症狀出現前數年甚至數十年進行。
抑制和殺滅
DYRK1抑制劑停止或顯著延遲由β澱粉樣蛋白和tau 引起的主要AD相關病症的能力為阿爾茨海默氏症的有效治療提供了新的希望，並且可能成為解決與DYRK1過度磷酸化相關的其他破壞性疾病的關鍵。
赫爾姆表達了對該領域快速發展的興奮。“在過去的七年中，由幾位UA研究生推動的內部設計工作具有挑戰性，最近的Christopher Foley已經成功地發掘出具有令人難以置信的選擇性，更穩定且更有效的新藥物，”他說。“如果這些藥物能夠實現其早期的承諾，它們最終可能被用作預防神經退行性疾病的常見預防措施，也許就像目前用於預防心臟病的藥物一樣。”
對有效AD治療的迫切需求不可能更加嚴重。老年痴呆症目前影響近5000萬人，每三秒鐘在世界某個地方打擊一名新受害者。大多數人患有阿爾茨海默病，這是最常見的痴呆症，約佔病例的75％。除了治療方面的重大進展外，預計到本世紀中葉，病例數將猛增至1.315億。
更值得注意的是，由於AD主要是一種老年疾病，因此據估計，能夠將發病時間延遲五年的治療方法可將全球病例數減少一半。本研究中概述的研究為這一緊急醫療危機提供了一種創新方法。#清風計劃#
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