一說到阿爾茨海默病（AD）奇點糕就想嘆氣，也不是科學家不努力，怎麼老也搞不清楚它到底咋回事兒呢？
不說別的，就這個β澱粉樣蛋白吧，人人都知道它是AD的關鍵病理特徵，可是對它做了那麼多研究，還是有兩個最關鍵的問題像大山一樣攔在前面：
一、β澱粉樣蛋白有各種形式，可溶的不可溶的，低聚的高聚的，到底哪種是毒害神經元的主力軍？
二、這些蛋白是炸樓了還是放火了，到底是怎麼讓神經元不正常工作的呢？
這兩個問題，奇點糕今天要一口氣都答了~根據《科學》雜誌發佈的一項最新研究成果，德國慕尼黑工業大學科學家發現，β澱粉樣蛋白的二聚體是最主要的毒性蛋白形式，它們可以抑制神經元的穀氨酸再攝取，導致神經元過度活化[1]。
值得注意的是，這種導致神經元功能障礙的病理表現，出現得比神經纖維纏結、神經營養不良、腦萎縮等病理特徵更早。聯繫到臨床上穀氨酸受體拮抗劑美金剛的使用，針對穀氨酸能神經元或許是AD治療值得關注的方向。
看來要搞AD還是得放寬視野，多管齊下呀！
"一說到阿爾茨海默病（AD）奇點糕就想嘆氣，也不是科學家不努力，怎麼老也搞不清楚它到底咋回事兒呢？
不說別的，就這個β澱粉樣蛋白吧，人人都知道它是AD的關鍵病理特徵，可是對它做了那麼多研究，還是有兩個最關鍵的問題像大山一樣攔在前面：
一、β澱粉樣蛋白有各種形式，可溶的不可溶的，低聚的高聚的，到底哪種是毒害神經元的主力軍？
二、這些蛋白是炸樓了還是放火了，到底是怎麼讓神經元不正常工作的呢？
這兩個問題，奇點糕今天要一口氣都答了~根據《科學》雜誌發佈的一項最新研究成果，德國慕尼黑工業大學科學家發現，β澱粉樣蛋白的二聚體是最主要的毒性蛋白形式，它們可以抑制神經元的穀氨酸再攝取，導致神經元過度活化[1]。
值得注意的是，這種導致神經元功能障礙的病理表現，出現得比神經纖維纏結、神經營養不良、腦萎縮等病理特徵更早。聯繫到臨床上穀氨酸受體拮抗劑美金剛的使用，針對穀氨酸能神經元或許是AD治療值得關注的方向。
看來要搞AD還是得放寬視野，多管齊下呀！
圖源 | science.org
說起AD的新藥，那真是患者和藥企共同的血淚史。研究了β澱粉樣蛋白那麼多年，以它為靶點的新藥卻一個接一個敗下陣來。
說得不客氣一些，至今為止試圖減少或中和β澱粉樣蛋白的藥物，沒有一個能夠真的延緩AD的疾病進展，這讓科學家不由得開始思考，β澱粉樣蛋白在AD中真正的角色定位。由此也就產生了開頭的兩個問題：誰在作怪，以及怎麼使壞。
先從神經元功能障礙開始說起吧。AD的發病機制複雜，近年來科學家們關注到了一個新的很有意思的現象——在AD患者的大腦內，有部分神經元會異常活躍，這對整個兒精細的認知神經迴路顯然是很有害的，也是AD患者常常出現癲癇發作的原因。
"一說到阿爾茨海默病（AD）奇點糕就想嘆氣，也不是科學家不努力，怎麼老也搞不清楚它到底咋回事兒呢？
不說別的，就這個β澱粉樣蛋白吧，人人都知道它是AD的關鍵病理特徵，可是對它做了那麼多研究，還是有兩個最關鍵的問題像大山一樣攔在前面：
一、β澱粉樣蛋白有各種形式，可溶的不可溶的，低聚的高聚的，到底哪種是毒害神經元的主力軍？
二、這些蛋白是炸樓了還是放火了，到底是怎麼讓神經元不正常工作的呢？
這兩個問題，奇點糕今天要一口氣都答了~根據《科學》雜誌發佈的一項最新研究成果，德國慕尼黑工業大學科學家發現，β澱粉樣蛋白的二聚體是最主要的毒性蛋白形式，它們可以抑制神經元的穀氨酸再攝取，導致神經元過度活化[1]。
值得注意的是，這種導致神經元功能障礙的病理表現，出現得比神經纖維纏結、神經營養不良、腦萎縮等病理特徵更早。聯繫到臨床上穀氨酸受體拮抗劑美金剛的使用，針對穀氨酸能神經元或許是AD治療值得關注的方向。
看來要搞AD還是得放寬視野，多管齊下呀！
圖源 | science.org
說起AD的新藥，那真是患者和藥企共同的血淚史。研究了β澱粉樣蛋白那麼多年，以它為靶點的新藥卻一個接一個敗下陣來。
說得不客氣一些，至今為止試圖減少或中和β澱粉樣蛋白的藥物，沒有一個能夠真的延緩AD的疾病進展，這讓科學家不由得開始思考，β澱粉樣蛋白在AD中真正的角色定位。由此也就產生了開頭的兩個問題：誰在作怪，以及怎麼使壞。
先從神經元功能障礙開始說起吧。AD的發病機制複雜，近年來科學家們關注到了一個新的很有意思的現象——在AD患者的大腦內，有部分神經元會異常活躍，這對整個兒精細的認知神經迴路顯然是很有害的，也是AD患者常常出現癲癇發作的原因。
圖源 | pixabay
當科學家利用功能性磁共振成像（fMRI）來檢測前驅性AD患者的大腦時，發現這樣的神經元過度活動主要出現在海馬和新皮質中，而這兩個腦區也是β澱粉樣蛋白大量積累的地方。
看起來這個神經元超興奮的現象很可疑啊！
已經有科學家在小鼠中研究過超興奮的分子機制，幕後黑手指向了可溶性β澱粉樣蛋白。而今天這項研究又進一步挑明瞭它的真實姓名——β澱粉樣蛋白的二聚體。
看，給小鼠注射了人工合成的二聚體之後，大腦海馬體迎來了一波劇烈活動，這部分神經元明顯穀氨酸含量超標。
"一說到阿爾茨海默病（AD）奇點糕就想嘆氣，也不是科學家不努力，怎麼老也搞不清楚它到底咋回事兒呢？
不說別的，就這個β澱粉樣蛋白吧，人人都知道它是AD的關鍵病理特徵，可是對它做了那麼多研究，還是有兩個最關鍵的問題像大山一樣攔在前面：
一、β澱粉樣蛋白有各種形式，可溶的不可溶的，低聚的高聚的，到底哪種是毒害神經元的主力軍？
二、這些蛋白是炸樓了還是放火了，到底是怎麼讓神經元不正常工作的呢？
這兩個問題，奇點糕今天要一口氣都答了~根據《科學》雜誌發佈的一項最新研究成果，德國慕尼黑工業大學科學家發現，β澱粉樣蛋白的二聚體是最主要的毒性蛋白形式，它們可以抑制神經元的穀氨酸再攝取，導致神經元過度活化[1]。
值得注意的是，這種導致神經元功能障礙的病理表現，出現得比神經纖維纏結、神經營養不良、腦萎縮等病理特徵更早。聯繫到臨床上穀氨酸受體拮抗劑美金剛的使用，針對穀氨酸能神經元或許是AD治療值得關注的方向。
看來要搞AD還是得放寬視野，多管齊下呀！
圖源 | science.org
說起AD的新藥，那真是患者和藥企共同的血淚史。研究了β澱粉樣蛋白那麼多年，以它為靶點的新藥卻一個接一個敗下陣來。
說得不客氣一些，至今為止試圖減少或中和β澱粉樣蛋白的藥物，沒有一個能夠真的延緩AD的疾病進展，這讓科學家不由得開始思考，β澱粉樣蛋白在AD中真正的角色定位。由此也就產生了開頭的兩個問題：誰在作怪，以及怎麼使壞。
先從神經元功能障礙開始說起吧。AD的發病機制複雜，近年來科學家們關注到了一個新的很有意思的現象——在AD患者的大腦內，有部分神經元會異常活躍，這對整個兒精細的認知神經迴路顯然是很有害的，也是AD患者常常出現癲癇發作的原因。
圖源 | pixabay
當科學家利用功能性磁共振成像（fMRI）來檢測前驅性AD患者的大腦時，發現這樣的神經元過度活動主要出現在海馬和新皮質中，而這兩個腦區也是β澱粉樣蛋白大量積累的地方。
看起來這個神經元超興奮的現象很可疑啊！
已經有科學家在小鼠中研究過超興奮的分子機制，幕後黑手指向了可溶性β澱粉樣蛋白。而今天這項研究又進一步挑明瞭它的真實姓名——β澱粉樣蛋白的二聚體。
看，給小鼠注射了人工合成的二聚體之後，大腦海馬體迎來了一波劇烈活動，這部分神經元明顯穀氨酸含量超標。
β澱粉樣蛋白二聚體造成神經元超興奮
"一說到阿爾茨海默病（AD）奇點糕就想嘆氣，也不是科學家不努力，怎麼老也搞不清楚它到底咋回事兒呢？
不說別的，就這個β澱粉樣蛋白吧，人人都知道它是AD的關鍵病理特徵，可是對它做了那麼多研究，還是有兩個最關鍵的問題像大山一樣攔在前面：
一、β澱粉樣蛋白有各種形式，可溶的不可溶的，低聚的高聚的，到底哪種是毒害神經元的主力軍？
二、這些蛋白是炸樓了還是放火了，到底是怎麼讓神經元不正常工作的呢？
這兩個問題，奇點糕今天要一口氣都答了~根據《科學》雜誌發佈的一項最新研究成果，德國慕尼黑工業大學科學家發現，β澱粉樣蛋白的二聚體是最主要的毒性蛋白形式，它們可以抑制神經元的穀氨酸再攝取，導致神經元過度活化[1]。
值得注意的是，這種導致神經元功能障礙的病理表現，出現得比神經纖維纏結、神經營養不良、腦萎縮等病理特徵更早。聯繫到臨床上穀氨酸受體拮抗劑美金剛的使用，針對穀氨酸能神經元或許是AD治療值得關注的方向。
看來要搞AD還是得放寬視野，多管齊下呀！
圖源 | science.org
說起AD的新藥，那真是患者和藥企共同的血淚史。研究了β澱粉樣蛋白那麼多年，以它為靶點的新藥卻一個接一個敗下陣來。
說得不客氣一些，至今為止試圖減少或中和β澱粉樣蛋白的藥物，沒有一個能夠真的延緩AD的疾病進展，這讓科學家不由得開始思考，β澱粉樣蛋白在AD中真正的角色定位。由此也就產生了開頭的兩個問題：誰在作怪，以及怎麼使壞。
先從神經元功能障礙開始說起吧。AD的發病機制複雜，近年來科學家們關注到了一個新的很有意思的現象——在AD患者的大腦內，有部分神經元會異常活躍，這對整個兒精細的認知神經迴路顯然是很有害的，也是AD患者常常出現癲癇發作的原因。
圖源 | pixabay
當科學家利用功能性磁共振成像（fMRI）來檢測前驅性AD患者的大腦時，發現這樣的神經元過度活動主要出現在海馬和新皮質中，而這兩個腦區也是β澱粉樣蛋白大量積累的地方。
看起來這個神經元超興奮的現象很可疑啊！
已經有科學家在小鼠中研究過超興奮的分子機制，幕後黑手指向了可溶性β澱粉樣蛋白。而今天這項研究又進一步挑明瞭它的真實姓名——β澱粉樣蛋白的二聚體。
看，給小鼠注射了人工合成的二聚體之後，大腦海馬體迎來了一波劇烈活動，這部分神經元明顯穀氨酸含量超標。
β澱粉樣蛋白二聚體造成神經元超興奮
海馬CA1穀氨酸積累量高
研究者發現，給小鼠注射穀氨酸攝取拮抗劑也能夠達到差不多的效果，說明β澱粉樣蛋白二聚體應該是有類似的機制。
檢查了各種和穀氨酸轉運有關的受體之後，研究者發現關鍵居然是落到了星形膠質細胞上。原來β澱粉樣蛋白並不是直接結合了某個受體，而是干擾了星形膠質細胞表面相關受體的擴散，這個步驟是清除突觸釋放的穀氨酸的關鍵步驟。就這樣，它導致穀氨酸積累，也就讓神經元只能興奮個不停。
在AD模式小鼠中，研究者也進行了測試。無論是內源產生的β澱粉樣蛋白還是從AD患者大腦中提取的β澱粉樣蛋白二聚體，都能夠造成同樣的神經元興奮。另外，除了二聚體之外的低聚物也能產生一定的效果，而β澱粉樣蛋白單體就幾乎沒作用了。
"一說到阿爾茨海默病（AD）奇點糕就想嘆氣，也不是科學家不努力，怎麼老也搞不清楚它到底咋回事兒呢？
不說別的，就這個β澱粉樣蛋白吧，人人都知道它是AD的關鍵病理特徵，可是對它做了那麼多研究，還是有兩個最關鍵的問題像大山一樣攔在前面：
一、β澱粉樣蛋白有各種形式，可溶的不可溶的，低聚的高聚的，到底哪種是毒害神經元的主力軍？
二、這些蛋白是炸樓了還是放火了，到底是怎麼讓神經元不正常工作的呢？
這兩個問題，奇點糕今天要一口氣都答了~根據《科學》雜誌發佈的一項最新研究成果，德國慕尼黑工業大學科學家發現，β澱粉樣蛋白的二聚體是最主要的毒性蛋白形式，它們可以抑制神經元的穀氨酸再攝取，導致神經元過度活化[1]。
值得注意的是，這種導致神經元功能障礙的病理表現，出現得比神經纖維纏結、神經營養不良、腦萎縮等病理特徵更早。聯繫到臨床上穀氨酸受體拮抗劑美金剛的使用，針對穀氨酸能神經元或許是AD治療值得關注的方向。
看來要搞AD還是得放寬視野，多管齊下呀！
圖源 | science.org
說起AD的新藥，那真是患者和藥企共同的血淚史。研究了β澱粉樣蛋白那麼多年，以它為靶點的新藥卻一個接一個敗下陣來。
說得不客氣一些，至今為止試圖減少或中和β澱粉樣蛋白的藥物，沒有一個能夠真的延緩AD的疾病進展，這讓科學家不由得開始思考，β澱粉樣蛋白在AD中真正的角色定位。由此也就產生了開頭的兩個問題：誰在作怪，以及怎麼使壞。
先從神經元功能障礙開始說起吧。AD的發病機制複雜，近年來科學家們關注到了一個新的很有意思的現象——在AD患者的大腦內，有部分神經元會異常活躍，這對整個兒精細的認知神經迴路顯然是很有害的，也是AD患者常常出現癲癇發作的原因。
圖源 | pixabay
當科學家利用功能性磁共振成像（fMRI）來檢測前驅性AD患者的大腦時，發現這樣的神經元過度活動主要出現在海馬和新皮質中，而這兩個腦區也是β澱粉樣蛋白大量積累的地方。
看起來這個神經元超興奮的現象很可疑啊！
已經有科學家在小鼠中研究過超興奮的分子機制，幕後黑手指向了可溶性β澱粉樣蛋白。而今天這項研究又進一步挑明瞭它的真實姓名——β澱粉樣蛋白的二聚體。
看，給小鼠注射了人工合成的二聚體之後，大腦海馬體迎來了一波劇烈活動，這部分神經元明顯穀氨酸含量超標。
β澱粉樣蛋白二聚體造成神經元超興奮
海馬CA1穀氨酸積累量高
研究者發現，給小鼠注射穀氨酸攝取拮抗劑也能夠達到差不多的效果，說明β澱粉樣蛋白二聚體應該是有類似的機制。
檢查了各種和穀氨酸轉運有關的受體之後，研究者發現關鍵居然是落到了星形膠質細胞上。原來β澱粉樣蛋白並不是直接結合了某個受體，而是干擾了星形膠質細胞表面相關受體的擴散，這個步驟是清除突觸釋放的穀氨酸的關鍵步驟。就這樣，它導致穀氨酸積累，也就讓神經元只能興奮個不停。
在AD模式小鼠中，研究者也進行了測試。無論是內源產生的β澱粉樣蛋白還是從AD患者大腦中提取的β澱粉樣蛋白二聚體，都能夠造成同樣的神經元興奮。另外，除了二聚體之外的低聚物也能產生一定的效果，而β澱粉樣蛋白單體就幾乎沒作用了。
單體（右）對神經元活動幾乎沒什麼影響
這個現象出現得很早，神經元過度興奮的小鼠還沒來得及產生蛋白沉澱呢。
按照這個研究的說法，在β澱粉樣蛋白單體聚集的過程中，二聚體和低聚物形成，它們是真正有神經毒性的蛋白形式。這些低聚物通過阻斷神經元和星形膠質細胞對穀氨酸的再攝取，造成神經元過度激活，最終導致神經退化。
穀氨酸和AD的小祕密，從以前的研究中也能觀察到一些端倪。首先，在AD模式動物和患者中，都存在穀氨酸穩態受損的現象；其次，一種抗穀氨酸藥物美金剛，也已經用於阿爾茨海默病的治療。
考慮到相關的現象比AD的其他臨床症狀出現得更早，那麼靶向穀氨酸相關的通路，或許是AD早期治療的可靠探索方向。畢竟等到神經元大規模罷工，我們就沒有太好的手段去修復它們了。
編輯神叨叨
AD：看我刷新你認知
參考資料：
[1] https://science.sciencemag.org/content/365/6453/559
[2] https://science.sciencemag.org/content/365/6453/540
本文作者 | 代絲雨
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