在過去幾十年癌症治療中，對腫瘤高特異性的靶向藥物對癌症治療起到了非常重要的作用。目前， EGFR突變肺癌是一種常見的家族遺傳癌症（白血病和惡性黑色素瘤也是家族遺傳癌症，這些癌症都基於在患者體內一些抑癌基因失活或突變而導致腫瘤的發生、發展）。
所以，開發出有針對性的靶向藥物可以有效地控制這些遺傳癌症。
在目前被科研人員開發出來的一些新型靶向治療藥物中，肺癌受益最大。這些藥物在臨床運用中，發現了部分腫瘤耐藥、對藥物產生抗性。這些靶向藥物能夠誘導、選擇出一些腫瘤細胞對藥物具有持久性的耐受機制。
所以，腫瘤獲得對特異靶向藥物抗性這一現實給腫瘤靶向治療增加了困難，因為這些對藥物抗性的腫瘤細胞在藥物治療結束後數月或幾年內將重新形成更難以被治療的癌症。
大約85%的肺癌患者為非小細胞肺癌（NSCLC），而在NSCLC中最常見且有針對性的靶向藥的就是靶向EGFR突變的EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。所以對EGFR突變肺癌在臨床癌症治療出現耐藥的機理研究顯得非常重要。
但一直以來關於癌症如何獲得藥物耐受和腫瘤對靶向治療抗性的起源，科研工作者中存在著兩種不同說法。
一部分科研工作者推測，可能在腫瘤中本來就存在著一群對某些藥物耐受的癌細胞。在靶向藥物治療過程中，這些耐藥細胞會相對增多，從而腫瘤對靶向藥物產生抗性。
另一部分研究人員認為，腫瘤中並沒有預先存在對特定藥物耐受的癌細胞，而是環境因素的誘導（藥物壓力等因素）、選擇使癌症在壓力下的"進化"出對藥物的抗性。
關於這一癌症耐藥起源的問題，最近有兩篇文章有助於解決這一爭論，發表在Nature Communications和Nature Medicine雜誌上。
作者都報道了關於肺癌在臨床藥物治療過程中，一些對藥物耐受的癌細胞群在藥物處理下都會獲得對藥物抗性；而其它對藥物不耐受的癌細胞，在各類藥物治療中，它們都有潛力獲得對藥物耐受的能力。
所以說，癌症出現耐藥的機理可以不完全依賴於腫瘤中存在耐藥的癌細胞群。而腫瘤中存在一部分非耐藥的癌細胞在藥物治療過程中具有一定的潛力"進化"出對一系列特異靶向藥物產生抗性。
這兩篇文章具體都是在討論非小細胞肺癌（NSCLC）細胞系PC9的表皮生長因子受體（EGFR）的突變（T790M）使得臨床癌症治療中出現對EGFR酪氨酸激酶抑制劑產生抗性的具體機理。
1：非藥物耐受腫瘤細胞同樣具有對多種藥物產生耐藥的潛力
來自加州大學藥物化學系的Steven J. Altschuler在Nature Communications雜誌發表了一篇文章。他們提到，在傳統腫瘤治療一直側重於消除迅速增長的癌細胞。但是越來越多的證據表明癌症患者體內腫瘤存在一群癌細胞在藥物選擇壓力下，產生對藥物耐受後能繼續生存、增殖。一直以來，大家都懷疑癌症對藥物耐受是由腫瘤中本來就存在對特異靶向藥物具有抗性癌細胞群，這些細胞在藥物壓力下能生長、增殖從而使得腫瘤獲得特定靶向藥物耐受。
但是，很多科研人員認為這不能解釋為什麼同一腫瘤能對多種靶向藥物都產生抗性。
Steven J. Altschuler同他的小組採用大規模藥物篩選和全基因測序手段。他們發現對厄洛替尼產生抗性的細胞具有對多種靶向藥物耐受的能力。在不同的藥物壓力下，出現了多種藥物耐受，其中也包括在肺癌臨床治療中發現的多種藥物耐受一致的現象。
所以，他們提出腫瘤存在產生對多種藥物耐受的潛力，而不僅僅是存在一些對特定藥物耐受的癌細胞亞群。這可能是最可怕的結果，腫瘤可能在不同藥物壓力下，癌細胞可以通過一些分子機理從而獲得對更多藥物耐受。
2：腫瘤細胞進化出對EGFR酪氨酸激酶抑制劑耐受。
來自波士頓哈佛醫學院的Jeffrey A Engelman帶領他們小組（Aaron N Hata第一作者）在Nature Medicine雜誌上發表一篇文章，解釋了臨床治療中腫瘤如何進化獲得對EGFR抑制劑產生抗性。
他們發現癌細胞存在兩種方式進化成表皮生長因子受體（EGFR）突變T790M,而獲得對EGFR抑制劑抗性：一種是通過癌細胞預先存在EGFR T790M陽性突變，然後經過藥物篩選而腫瘤獲得抗性；另一種是癌細胞最初為EGFR T790M突變為陰性，但存在癌細胞對抑制劑藥物耐受，這些細胞通過遺傳進化，進而腫瘤獲得藥物抗性。
科研人員還從對EGFR抑制劑藥物具有抗性的癌症患者身上分離培養了腫瘤細胞，在這些癌細胞上重複出同樣的實驗結果。Jeffrey A Engelman課題組認為：耐藥癌細胞既可以是預先存在癌症患者腫瘤中；也可能是在藥物治療過程中，從對藥物耐受的癌細胞群進化而來。
靶向治療顛覆了癌症治療的傳統手段，只需要按時口服靶向藥就可以達到治療惡性腫瘤的目的，而且效果相當好，目前其已是抗癌治療的一大有力武器，但是，隨著靶向治療時間越來越長，患者及家屬也會越來越擔心出現耐藥的情況。
因為不知道什麼時候會出現耐藥，所以不能在出現耐藥時，及時更換靶向藥或別的治療方法，這也導致會出現延誤治療的情況出現。那麼如何判斷靶向藥是否耐藥呢？
耐藥性根據其發生原因可分為獲得耐藥性和天然耐藥性。以肺癌為例，天然性耐藥指的是患者本身雖然存在EGFR靶點突變，但由於天然存在KRAS基因突變，導致像易瑞沙和特羅凱一類靶向藥治療效果不好，有的患者使用4，5個月即產生耐藥。
而獲得性耐藥是在靶向藥治療過程中，由於該靶點信號通路持續受到藥物抑制，腫瘤為了逃避藥物作用產生其他基因突變，抑制靶向藥對EGFR靶點的治療作用，從而導致耐藥。
其次，一般耐藥時，靶向藥控制不住腫瘤生長，會導致腫瘤增大，或者遠處轉移，這時患者會出現一定的症狀，如之前沒有咳嗽，但是最近開始咳嗽，或者腦轉移後，病人會頭暈，頭痛，沒有原因的嘔吐，骨轉移患者變現為疼痛，壓迫神經等，這時可以肯定，靶向藥肯定是耐藥了。
最好的方法是定期去醫院複查，通過腫瘤標誌物和CT片子判斷靶向藥是否耐藥，及時更換治療策略，以免耽誤病情。
當然靶向藥耐藥時，也分為以下幾種情況
一，緩慢耐藥，即腫瘤體積未見減小，腫瘤標誌物略有增高。此時只要定期觀察，繼續服藥即可。
二，局部耐藥，即原發灶控制很好，還有縮小跡象，但是遠端發生轉移，如骨轉移，腦轉移等，這時靶向藥還是繼續有效，只需要對局部症狀進行治療。
三，爆發性耐藥，即腫瘤體積明顯增大，腫瘤標誌物上升較快，並伴隨局部轉移，病人症狀加劇等情況，說明靶向藥沒有效果或者藥效根部足以控制腫瘤，這時一定要更換治療方案，最好不要再繼續服用之前的靶向藥了。
判斷耐藥的原因唯一的方法就是穿刺活檢，並進行病理分型和基因檢測，通過耐藥基因發現原因，並針對耐藥進行處理。如果未進行活檢檢測，就盲目更換治療方案，有可能繼續無效，以至於耽誤治療時間，加重病情。
最後，提醒您，在服用靶向藥有效時，切不可老想著何時耐藥，猜來猜去，疑神疑鬼，以至於影響到患者的正常生活，得不償失，只要做到定期進行復查，保持身心健康，密切關注身體的一些變化即可輕鬆面對。