文丨癌度醫學部
腫瘤突變負荷（也就是TMB）是一個預測PD-1療效的指標，如果TMB高則PD-1等免疫藥物的療效會好一些。
但最近的研究表明TMB和靶向藥物的療效、靶向藥物耐藥竟然也有相關性：
這些究竟是否靠譜呢？
我們拿到腫瘤突變負荷的時候，往往只看對免疫治療藥物PD-1的影響，沒有意識到對靶向藥物治療的影響，今天癌度給大家解讀一篇最新發布的文獻，我們看看上面的一些發現是否有依據：
這一研究針對的病人主要是晚期、轉移性肺腺癌，存在EGFR基因19外顯子缺失突變，21外顯子L858R點突變。
患者使用第一代或第二代靶向藥物治療。主要評估兩個指標，一個是停藥前持續服藥時間（TTD），另一個是大家比較熟悉的總生存期（OS），看看這兩個指標跟腫瘤突變負荷TMB有什麼關係。
共有153名EGFR基因突變的肺腺癌納入了這項研究，相比EGFR基因沒有發生突變的1849名病人（他們可能是其他基因發生了突變，而不是EGFR），EGFR突變肺癌病人的TMB數值要低，二者分別是3.77和6.12，相差了近一倍。
也就是如果存在一個強勢的驅動基因如EGFR或者ALK，則腫瘤可能沒有特別強的進化壓力，他們的腫瘤突變負荷低，一般耐藥也往往在EGFR和ALK本身的二次突變。
我們來看看EGFR突變肺癌病人，如果將他們的腫瘤突變負荷再進行細分，分為高、中和低幾個水平。
■ 低TMB：≤2.83突變/Mb；
■ 中間TMB：2.84-4.85突變/Mb；
■ 高TMB：＞4.85突變/Mb；
我們繼續來看這三組病人在EGFR靶向藥物治療的療效情況：
TMB低則EGFR靶向藥物療效好
結果表明：TMB越低，則EGFR陽性肺癌病人從靶向藥物獲益越是明顯。
停藥前持續服藥時間TTD：低TMB為17個月，中間TMB是16個月，二者相差不大，但是高TMB的TTD為10個月，這個差距就比較大了，縮短了一半。
總生存期OS：低TMB的OS為41個月，中間TMB的OS是37個月，但是高TMB的OS為21個月。低TMB和高TMB的總生存期相差了一倍。
如果我們將EGFR突變的肺癌病人，按照TMB高和低分為兩組，那麼他們停藥前持續服藥時間TTD和OS區別也是非常明顯的。低TMB的TTD和OS分為17個月和41個月，而高TMB的TTD和OS分為10個月和29個月。
在其他幾個亞組分析中，中低TBM的TTD和OS都是明顯要好於高TMB，包含從不吸菸的病人。
吸菸狀態並不是導致TMB高低的唯一原因。而且比較有意思的是，吸菸狀態單獨並不影響停藥前持續服藥時間TTD和OS，也就是不能說是吸菸與否，靶向藥物的療效就存在差異，當然是否影響免疫治療療效就不知道了。
在說一下TP53，如果中低水平的TMB裡存在TP53，那麼病人使用靶向藥物的療效會有影響嗎，結果表明如果將TP53基因突變納入進去，在低TMB/中TMB的病人裡，他們的TTD和OS與高TMB的病人仍有區別。當然在高TMB的病人中往往也同時存在TP53基因。
如上圖所示，高TMB的病人往往伴隨有其他的基因突變，這並不只是TP53，也可能正是因為如此，所以高TMB的病人往往容易靶向藥物耐藥，從靶向藥物獲益的時間較短。
TMB、T790M與耐藥機制
研究表明，如果病人在使用EGFR靶向藥物之後，發展成了耐藥，則TMB會變高。從最開始的3.41突變/Mb變成了6.56突變/Mb。
本研究對84名病人進行TMB的評估，或者是使用血液樣本，通過數字PCR的方式評估T790M突變，或者使用組織樣本檢測多個基因，以及評估T790M突變。其中45個病人發現有T790M突變，比例為54%，也就是T790M突變還是一個比較主要的耐藥原因。
但是T790M介導的耐藥引發的TMB升高不明顯，從最初的3.77突變/Mb，變為了4.77突變/Mb。
這也就是說當一個病人具有比較明確的耐藥突變，這個耐藥突變可以驅動腫瘤增殖，對靶向藥物產生抗性，他們的選擇壓力是小的，這就可能反映在腫瘤突變負荷要低一些。
從這個維度來的，如果EGFR突變的病人想去試試PD-1等免疫治療，如果T790M導致的獲得性抗性，那麼其可能從PD-1治療獲益的可能會會更小了，當然我們不排除個別案例情況。
總結
癌度今天給大家帶來的文章是一個被大家常常忽略的指標TMB與靶向藥物之間療效關係。
我們有時檢測基因突變的時候，只是檢測幾個常見的基因EGFR，ALK，因為測多了也沒有藥物，其實這裡有很大的誤區：
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最後，我們以上方癌度編譯的一張路線圖做個總結。歡迎大家關注癌度公眾號，收看後續我們在上圖其他治療問題方面的文章。
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參考文獻：
1、Offin M, et al., Tumor Mutation Burden and Efficacy of EGFR-Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients with EGFR-Mutant Lung Cancers. Clin Cancer Res. 2018 Jul 25.
2、Cheng ML, et al., Does TMB Impact the Effectiveness of TKIs in EGFR-Mutant NSCLC? Clin Cancer Res. 2018 Sep 6.
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