Haalthy導讀
EGFR野生型患者盲試靶向藥總體有效率很低，但總有少數幸運兒有效，這些幸運兒盲試有效除了因為腫瘤異質性和檢測技術不足，也有可能是他們攜帶了一些罕見的EGFR變異，而這些罕見變異在進行基因檢測時被忽略掉，尤其是只能檢測有限位點的PCR檢測更容易忽略掉這些罕見變異。
EGFR融合是近年新發現的可進行靶向治療的EGFR基因變異，然而很多基因檢測並不包含EGFR融合，因此患者可能錯失靶向治療機會。
多藥耐藥疑無路，發現新靶點絕處逢生
這是JTO報道的一個美國真實病例，患者是一名62歲從不吸菸女性，被診斷為肺腺癌，基因檢測結果為EGFR、ALK基因無變異。
注意：這位患者的檢測方式是腫瘤組織的EGFR熱點區域測序（，就是說檢測的是那些已知的致癌位點。
由於沒有檢出可靶向治療的基因異常，那這位患者就接受了標準的培美曲塞+卡鉑+貝伐珠單抗6週期化療，在維持治療4週期後疾病進展，患者轉為納武利尤單抗（O藥）治療。
患者接受了6週期O藥治療後，出現胸腔積液和腦轉移，疾病再次進展。患者確診肺癌以來進行過3次血液NGS液體活檢，均未檢出可靶向治療的基因異常。因此患者在O藥耐藥後只好接受單藥多西他賽化療，但患者只接受了一劑多西他賽就出現肺炎同時疾病進展，最終出現呼吸衰竭，患者難道就這樣交代了？
天無絕人之路，這次患者的胸腔積液送到了Foundation Medicine（美國一個非常牛的基因檢測公司）進行檢測，發現了EGFR-RAD51融合。根據文獻報道，這個EGFR-RAD51融合是可以靶向治療的，醫生當機立斷就給患者上了阿法替尼，劑量40mg，每天口服一次。這個阿法替尼副作用還是厲害，因為患者腹瀉太厲害，醫生就將阿法替尼的劑量調整為30mg，每天口服一次，但無論如何，患者的病情穩定下來了，並保持穩定至少6個月。
那這個EGFR-RAD51融合是怎麼回事？為什麼難以檢測？
EGFR融合是個什麼鬼？
基因融合的意思是兩個基因結合在一起，EGFR融合就是EGFR基因跟其他基因結合在一起，與EGFR基因融合在一起的基因則被稱為伴侶基因，EGFR-RAD51融合的意思是EGFR基因與伴侶基因RAD51融合。體外研究顯示，EGFR-RAD51融合是致癌的。
根據國外基因組項目數據，EGFR融合的檢出率為0.05％至0.13％， 這些EGFR融合患者92％是腺癌; 61.5％是女性，主要是非吸菸者，55％是EGFR-RAD51融合。
值得注意的是EGFR-RAD51融合僅在Foundation Medicine項目的患者中觀察到，這可能是因為EGFR-RAD51融合的基因斷點位於EGFR內含子24和25內，而其他項目採取的檢測法多數沒有檢測該區域。
Haalthy導讀
EGFR野生型患者盲試靶向藥總體有效率很低，但總有少數幸運兒有效，這些幸運兒盲試有效除了因為腫瘤異質性和檢測技術不足，也有可能是他們攜帶了一些罕見的EGFR變異，而這些罕見變異在進行基因檢測時被忽略掉，尤其是只能檢測有限位點的PCR檢測更容易忽略掉這些罕見變異。
EGFR融合是近年新發現的可進行靶向治療的EGFR基因變異，然而很多基因檢測並不包含EGFR融合，因此患者可能錯失靶向治療機會。
多藥耐藥疑無路，發現新靶點絕處逢生
這是JTO報道的一個美國真實病例，患者是一名62歲從不吸菸女性，被診斷為肺腺癌，基因檢測結果為EGFR、ALK基因無變異。
注意：這位患者的檢測方式是腫瘤組織的EGFR熱點區域測序（，就是說檢測的是那些已知的致癌位點。
由於沒有檢出可靶向治療的基因異常，那這位患者就接受了標準的培美曲塞+卡鉑+貝伐珠單抗6週期化療，在維持治療4週期後疾病進展，患者轉為納武利尤單抗（O藥）治療。
患者接受了6週期O藥治療後，出現胸腔積液和腦轉移，疾病再次進展。患者確診肺癌以來進行過3次血液NGS液體活檢，均未檢出可靶向治療的基因異常。因此患者在O藥耐藥後只好接受單藥多西他賽化療，但患者只接受了一劑多西他賽就出現肺炎同時疾病進展，最終出現呼吸衰竭，患者難道就這樣交代了？
天無絕人之路，這次患者的胸腔積液送到了Foundation Medicine（美國一個非常牛的基因檢測公司）進行檢測，發現了EGFR-RAD51融合。根據文獻報道，這個EGFR-RAD51融合是可以靶向治療的，醫生當機立斷就給患者上了阿法替尼，劑量40mg，每天口服一次。這個阿法替尼副作用還是厲害，因為患者腹瀉太厲害，醫生就將阿法替尼的劑量調整為30mg，每天口服一次，但無論如何，患者的病情穩定下來了，並保持穩定至少6個月。
那這個EGFR-RAD51融合是怎麼回事？為什麼難以檢測？
EGFR融合是個什麼鬼？
基因融合的意思是兩個基因結合在一起，EGFR融合就是EGFR基因跟其他基因結合在一起，與EGFR基因融合在一起的基因則被稱為伴侶基因，EGFR-RAD51融合的意思是EGFR基因與伴侶基因RAD51融合。體外研究顯示，EGFR-RAD51融合是致癌的。
根據國外基因組項目數據，EGFR融合的檢出率為0.05％至0.13％， 這些EGFR融合患者92％是腺癌; 61.5％是女性，主要是非吸菸者，55％是EGFR-RAD51融合。
值得注意的是EGFR-RAD51融合僅在Foundation Medicine項目的患者中觀察到，這可能是因為EGFR-RAD51融合的基因斷點位於EGFR內含子24和25內，而其他項目採取的檢測法多數沒有檢測該區域。
圖一 國外不同基因組項目中EGFR融合的檢出率。
依據國外病例報道EGFR-RAD51融合和EGFR – PURB融合均可靶向治療，一代靶向藥如厄洛替尼，二代靶向藥阿法替尼均有成功治療的病例，EGFR-RAD51融合患者接受厄洛替尼治療持續時間最長達20個月。此外體外研究顯示，西妥昔單抗（愛必妥）這樣的單抗類EGFR靶向藥也能有效抑制EGFR-RAD51融合肺癌細胞增殖。
Haalthy導讀
EGFR野生型患者盲試靶向藥總體有效率很低，但總有少數幸運兒有效，這些幸運兒盲試有效除了因為腫瘤異質性和檢測技術不足，也有可能是他們攜帶了一些罕見的EGFR變異，而這些罕見變異在進行基因檢測時被忽略掉，尤其是只能檢測有限位點的PCR檢測更容易忽略掉這些罕見變異。
EGFR融合是近年新發現的可進行靶向治療的EGFR基因變異，然而很多基因檢測並不包含EGFR融合，因此患者可能錯失靶向治療機會。
多藥耐藥疑無路，發現新靶點絕處逢生
這是JTO報道的一個美國真實病例，患者是一名62歲從不吸菸女性，被診斷為肺腺癌，基因檢測結果為EGFR、ALK基因無變異。
注意：這位患者的檢測方式是腫瘤組織的EGFR熱點區域測序（，就是說檢測的是那些已知的致癌位點。
由於沒有檢出可靶向治療的基因異常，那這位患者就接受了標準的培美曲塞+卡鉑+貝伐珠單抗6週期化療，在維持治療4週期後疾病進展，患者轉為納武利尤單抗（O藥）治療。
患者接受了6週期O藥治療後，出現胸腔積液和腦轉移，疾病再次進展。患者確診肺癌以來進行過3次血液NGS液體活檢，均未檢出可靶向治療的基因異常。因此患者在O藥耐藥後只好接受單藥多西他賽化療，但患者只接受了一劑多西他賽就出現肺炎同時疾病進展，最終出現呼吸衰竭，患者難道就這樣交代了？
天無絕人之路，這次患者的胸腔積液送到了Foundation Medicine（美國一個非常牛的基因檢測公司）進行檢測，發現了EGFR-RAD51融合。根據文獻報道，這個EGFR-RAD51融合是可以靶向治療的，醫生當機立斷就給患者上了阿法替尼，劑量40mg，每天口服一次。這個阿法替尼副作用還是厲害，因為患者腹瀉太厲害，醫生就將阿法替尼的劑量調整為30mg，每天口服一次，但無論如何，患者的病情穩定下來了，並保持穩定至少6個月。
那這個EGFR-RAD51融合是怎麼回事？為什麼難以檢測？
EGFR融合是個什麼鬼？
基因融合的意思是兩個基因結合在一起，EGFR融合就是EGFR基因跟其他基因結合在一起，與EGFR基因融合在一起的基因則被稱為伴侶基因，EGFR-RAD51融合的意思是EGFR基因與伴侶基因RAD51融合。體外研究顯示，EGFR-RAD51融合是致癌的。
根據國外基因組項目數據，EGFR融合的檢出率為0.05％至0.13％， 這些EGFR融合患者92％是腺癌; 61.5％是女性，主要是非吸菸者，55％是EGFR-RAD51融合。
值得注意的是EGFR-RAD51融合僅在Foundation Medicine項目的患者中觀察到，這可能是因為EGFR-RAD51融合的基因斷點位於EGFR內含子24和25內，而其他項目採取的檢測法多數沒有檢測該區域。
圖一 國外不同基因組項目中EGFR融合的檢出率。
依據國外病例報道EGFR-RAD51融合和EGFR – PURB融合均可靶向治療，一代靶向藥如厄洛替尼，二代靶向藥阿法替尼均有成功治療的病例，EGFR-RAD51融合患者接受厄洛替尼治療持續時間最長達20個月。此外體外研究顯示，西妥昔單抗（愛必妥）這樣的單抗類EGFR靶向藥也能有效抑制EGFR-RAD51融合肺癌細胞增殖。
圖二 體外研究顯示厄洛替尼、阿法替尼、奧希替尼、西妥昔單抗均可抑制EGFR-RAD51融合肺癌細胞增殖。
中國也有EGFR-RAD51融合病例
目前已有2例來自中國的EGFR-RAD51融合病例報道。首例是2017年報道，患者通過NGS檢測檢出EGFR-RAD51融合，患者接受厄洛替尼治療，療效良好。第二例EGFR-RAD51融合病例是2018年報道，患者接受埃克替尼治療，無進展生存期超過15個月。
更全面的基因檢測，更精準的靶向治療
過往研究表明，約3%~10%的EGFR野生型的患者對EGFR靶向治療有應答，也就說明此類患者中仍然存在部分EGFR罕見變異。由於PCR檢測不能檢測出未知的EGFR變異，一些可靶向治療的EGFR罕見變異患者是PCR檢測無法篩選出來的。因此NGS這類更全面的基因檢測手段的臨床應用能最大限度提高靶向治療的精準度，為患者帶來最大的獲益。
參考資料：
1、Luis E. Raez et al. EGFR-RAD51 Fusion: A Targetable Partnership Originated from the Tumor Evolution?
https://www.jto.org/article/S1556-0864(17)32810-1/fulltext
2、Kartik Konduri et al. EGFR Fusions as Novel Therapeutic Targets in Lung Cancer.
https://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/6/6/601
3、You-cai Zhu et al. EGFR-RAD51 fusion variant in lung adenocarcinoma and response to erlotinib: A case report.
https://www.lungcancerjournal.info/article/S0169-5002(17)30598-6/fulltext
4、Yan Guan et al. Effectiveness of EGFR‐TKIs in a Patient with Lung Adenocarcinoma Harboring an EGFR‐RAD51 Fusion.
http://theoncologist.alphamedpress.org/content/early/2019/05/07/theoncologist.2018-0732.abstract
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