引用本文：丁懷玉1，黃榕翀2．PCSK9抑制劑對血脂代謝及心血管功能作用的研究進展[J]．中國醫學前沿雜誌（電子版），2019，11（5）：12-14．
作者單位：1．大連醫科大學附屬第一醫院 心內科，遼寧 大連 116011；2．首都醫科大學附屬北京友誼醫院 心內科，北京 100050
高脂血症（尤其是高膽固醇血癥）是心血管病的主要危險因素[1]。目前，控制高脂血症的主要藥物包括他汀類藥物、貝特類藥物、膽汁酸螯合劑及煙酸等[2]。臨床研究證實，應用降脂藥物降低血漿膽固醇水平，尤其是降低血漿低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平，可降低心腦血管疾病的發病風險[3]。但即使給予足量的他汀類藥物治療，部分對他汀類藥物耐受的患者仍無法獲得滿意的血脂控制水平[4]，而且出現他汀類藥物相關不良反應，如肌肉病變、新發或惡化的糖尿病、腦出血等，嚴重限制他汀類藥物的大劑量使用。近年來，一類抑制前蛋白轉化酶枯草溶菌素9/kexin 9型（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）的藥物成為降脂治療的研究熱點。現就PCSK9抑制劑對血脂代謝和心血管功能的影響進行綜述。
1 PCSK9抑制劑的作用機制
PCSK9基因位於染色體lp32位點，編碼含692個氨基酸的絲氨酸蛋白酶，該基因是除低密度脂蛋白受體（low density lipoprotein receptor，LDL-R）、載脂蛋白B（apolipoprotein B，ApoB）外，第3個與常染色體顯性家族性高膽固醇血癥有關的基因。PCSK9蛋白主要在肝細胞表達，在腸、腎、中樞神經系統也有低水平的表達。PCSK9蛋白在LDL-C代謝過程中扮演重要角色。LDL-C與LDL-R結合後通過網格蛋白包被的囊泡內化進入肝細胞，並在體內酸性環境中解離。LDL-R重新回到肝細胞表面，包含LDL-C的內體與溶酶體融合後即可被降解。循環中PCSK9的催化結構域可與肝細胞表面的LDL-R結合，通過內體途徑內化，內體中的低pH增加了PCSK9與LDL-R結合的親和力，致使LDL-R無法重新回到細胞表面，形成的複合物在溶酶體中均被降解。因而細胞表面LDL-R數量減少，LDL-C不能被肝臟清除，血液中的LDL-C水平升高[5]。
基於上述作用機制，PCSK9抑制劑可通過阻斷PCSK9介導的LDL-R降解，從而上調細胞表面LDL-R密度，發揮降LDL-C的作用。因此，抑制或降低PCSK9水平的治療方法可有效治療高膽固醇血癥，為治療人類心血管病提供了一個新的靶點。
2 PCSK9抑制劑對膽固醇代謝的作用——基礎研究
既往研究表明，高血漿PCSK9水平導致肝臟LDL-R降解和血漿總膽固醇（total cholesterol，TC）水平升高[6,7]。膜聯蛋白A2敲除小鼠血漿PCSK9水平高，LDL-R表達降低，LDL-C水平升高[8]。此外，PCSK9抑制劑可通過抑制PCSK9的功能來增加LDL-R的表達，從而降低高脂飲食食蟹猴和APOE*3Leiden.CEPT小鼠的血漿膽固醇水平，加速循環中膽固醇的清除[9,10]。這些動物實驗表明，PCSK9抑制劑對於高脂血症具有潛在的治療作用，並可能用於預防高脂血症患者的心血管病。
3 PCSK9抑制劑對膽固醇代謝的作用——臨床研究
PCSK9抑制劑包括Alirocumab、Evolocumab、Bococizumab及RG7652等，最近已成為高膽固醇血癥患者調脂治療的前沿性藥物[11-17]。Alirocumab、Evolocumab、Bococizumab及RG7652是針對人PCSK9的單克隆抗體，具有抑制PCSK9與LDL-R結合的功能。抗PCSK9抗體可有效調節高膽固醇血癥患者的膽固醇水平，其作用表現為降低血漿TC、LDL-C、甘油三酯（triglyceride，TG）、非高密度脂蛋白膽固醇水平及增加高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）[11-13,18]。此外，與目前的標準降脂藥物（如依折麥布、非諾貝特）相比，抗PCSK9抗體在降低LDL-C、TG水平及升高HDL-C水平方面表現出更高的療效[19]。另外，與目前單獨使用降脂藥物治療相比，聯合應用抗PCSK9抗體與當前降脂藥物在降低LDL-C水平方面表現出更大的優勢[20]。這些臨床研究表明，抑制PCSK9可改善高膽固醇血癥患者的膽固醇代謝，降低心血管病風險。
4 PCSK9抑制劑對心血管功能的影響——基礎研究
關於PCSK9抑制劑影響血脂代謝的基礎研究較多，而對心血管功能影響的基礎研究則少得多。血漿中LDL-C水平升高是冠心病等心血管病的重要危險因素，他汀類藥物調脂治療是目前公認的標準治療方法。而已有的動物研究發現，與他汀類藥物相比，PCSK9抑制劑使高膽固醇血癥患者獲益更多[21,22]。PCSK9抑制劑也表現為降低LDL-C水平、抗炎、減少平滑肌細胞凋亡及主動脈膽固醇酯沉積[21-25]。此外，PCSK9抑制劑能有效提高LDL-R水平，從而改善膽固醇代謝，減輕炎性反應，並使動物模型中動脈粥樣硬化斑塊的體積縮小[22,25]。
5 PCSK9抑制劑對心血管功能的影響——臨床研究
既往研究已經證明，PCSK9抑制劑可以有效降低高膽固醇血癥患者的的血漿膽固醇水平，然而，關於PCSK9抑制劑長期應用的安全性和有效性，目前仍知之甚少[15,26-29]。
研究發現，應用Alirocumab治療4～48個月，急性冠脈綜合徵患者血漿LDL-C水平持續降低，且該結果與心血管事件減少顯著相關[21]。然而也有研究得出了不同結果，應用Evolocumab、Bococizumab等治療後，雖然可以有效降低LDL-C水平，但其在減少心血管事件方面的結論並不一致[15,27,28]。
綜上，PCSK9抑制劑能夠有效治療高膽固醇血癥，為治療心血管病提供了一個新的靶點。然而，在長期應用的療效和安全性方面，現有觀點並不統一，仍有待於繼續開展研究，進行深入探討。
參考文獻（略）
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