益生菌可以通過調節腸道菌群、加強黏膜屏障功能、抑制病原體黏附、促進先天免疫和適應性免疫的成熟，促進嬰幼兒的整體健康。益生菌已被廣泛應用於臨床實踐和研究中。然而，自過去10多年以來，對益生菌安全性的關注越來越多，特別是對早產兒和兒童。2008年一項臨床試驗的結果也引起了人們對益生菌的警惕，這一雙盲安慰劑對照試驗評估了一種複合益生菌補充劑對重症胰腺炎患者的治療效果。在這項研究中，接受益生菌治療的受試者的死亡率達到了前所未有的16%，遠遠高於安慰劑組的6%。雖然在後來的分析中沒有發現服用益生菌與較高死亡率之間的因果關係，而且這項研究僅僅包括成人患者，但是關於益生菌對嬰幼兒的安全性的擔憂有所增加。當益生菌被用於免疫能力低下或免疫缺陷的個體時，益生菌菌株可能會導致全身感染。
由於在生命早期益生菌的攝入和腸道調節可能對於許多嬰幼兒疾病的預防最為有效，因此在圍產期和嬰幼兒期安全使用益生菌不應存在任何不確定性，益生菌的安全性對於嬰兒、兒童和他們的父母至關重要。此外，如果嬰幼兒需要長期高劑量的攝入，對於這些益生菌補充劑的安全性和潛在危險更不應含糊不清。今天，我們根據一些現有的臨床試驗數據，全面探討一下嬰幼兒使用益生菌的安全性。研究表明益生菌對於嬰幼兒是安全的。
益生菌的監管
在歐盟和美國有一些益生菌安全性的監管方法。在美國，食品中用作添加劑的微生物或益生菌菌株需要根據《食品藥品及化妝品法》（FDCA）的安全性和有效性數據獲得批准。對於歐盟來說，1997年以前沒有使用過的益生菌菌株都被認為是新的，為了獲得這些菌株的上市批准，需要向監管機構提供全面的安全數據。此外，在美國，當微生物或益生菌菌株被認為是安全的，它就會獲得“GRAS”認證，即一般認為安全（generally recognised as safe），從而可以繞過標準的批准步驟。歐洲的安全性指標為“安全資格認定”（qualified presumption of safety，QPS）。只要被認為是GRAS或QPS，益生菌就可以進入市場。在我國，對於可用於食品和保健食品的益生菌菌種名單進行了規定，而可用於嬰幼兒食品的益生菌菌種名單更加嚴格，目前批准使用的只有7種菌種、9種菌株。
與益生菌使用有關的幾個問題
儘管健康成人服用益生菌很少發生嚴重不良事件，但是對嬰幼兒和免疫功能受損的個體使用益生菌可能會引起一些安全問題。在此，我們回顧一下與嬰幼兒攝入益生菌直接相關的三個問題以及與公共衛生或監管事務相關的三個問題。
關於嬰幼兒攝入益生菌的幾個擔憂：
- 一個擔憂是細菌粘附在腸黏膜上可能導致細菌易位增加。細菌易位是指活菌從胃腸道進入身體其它部位，例如血液和淋巴結。在新生兒時期，嬰兒胃腸道發育不成熟，仍處於發育之中，導致嬰兒腸道通透性增加。腸道通透性的增加可導致病原體易位，而容易導致炎症和感染。
- 另一個令人擔憂的問題是，嬰兒比成人更容易受到感染，因為他們的胃腸道和腸道免疫系統發育不完善，腸道上皮不成熟。例如，新生兒，特別是早產兒腸道中包含的潘氏細胞（提供宿主防禦微生物的入侵，功能類似於中性粒細胞）較少、α-防禦素表達較低、粘蛋白表達較少。因此，益生菌可以引發不理想的宿主免疫反應。此外，它們可能對嬰兒產生不利的免疫效果。
- 第三個問題是益生菌的代謝活性及其代謝產物。例如，短腸綜合徵是一種由於不同原因造成的小腸吸收面積減少而引起的臨床症候群，伴隨著腸道通透性增加和炎症；在短腸綜合徵患者中，產D-乳酸的益生菌可能會誘發D-乳酸中毒。
關於公共衛生安全問題，益生菌的使用也有三個值得考慮的問題：
- 首先，益生菌可能通過攜帶抗生素耐藥基因而促進抗生素耐藥性的傳播。這些基因位於容易轉移的質粒和轉座子上，可能導致不必要的多重耐藥菌株，這可能對未來的感染治療造成嚴重影響。
- 其次，由於益生菌的安全使用歷史悠久，大家通常認為益生菌總體上是安全的。例如，數千年來，乳酸菌和酵母菌一直被用於各種傳統發酵食品的製備和保存。然而，益生菌的特性是具有菌株特異性的，一個菌株的安全性數據不能簡單地外推到其它菌株。因此，在使用益生菌時應保持警惕。
- 第三，某些具有GRAS或QPS認證的益生菌菌株會被組合成複合益生菌製劑。當結合在一起時，這一認證可能不再適用，特別是給非健康個體補充高劑量的益生菌時。
益生菌感染的病例
在食用益生菌的成人和兒童人群中，發生菌血症的病例非常低。在芬蘭，益生菌是標準飲食的一部分，自20世紀80年代以來，儘管益生菌的攝入量顯著增加，但是乳酸菌菌血症的發生率並沒有增加。此外，在10年多的時間裡，涉及130萬人口的89例乳酸菌菌血症病例都是在患有極其嚴重的疾病患者身上發現的。這些病例與益生菌的攝入沒有直接關係。因此，我們認為益生菌在健康個體中使用是安全的。
儘管如此，口服益生菌確實會導致極少數嬰兒和成人感染。有案例報道稱，益生菌種類繁多，比如乳桿菌可以通過胃腸道屏障易位引起菌血症。例如，有三例短腸綜合徵嬰兒報道在攝入鼠李糖乳桿菌後出現菌血症，也有報道極少數菌血症與嗜酸乳桿菌和枯草芽孢桿菌的使用有關。同時，也有少數病例報道使用布拉酵母菌引起的真菌血症。
在成人研究中，益生菌攝入後感染偶有報道。例如，一項研究對53年的時間裡所報道的乳酸菌感染進行了全面的研究，發現菌血症129例、心內膜炎73例和局部感染39例。然而，在報告的大多數病例中，患者本身就存在潛在的疾病狀況。
鑑於兒童和成人菌血症和感染病例的報道，應密切監測那些本身就有潛在疾病狀況的益生菌攝入者。
臨床試驗檢驗益生菌使用的安全性
關於益生菌安全性的結論最終還是應該建立在受控和記錄良好的試驗基礎之上，比如隨機對照臨床試驗。在隨機對照試驗中，可以更好地控制病例對照試驗中存在的一些干擾因素。此外，更大的受試人群比單一案例更容易定義因果關係。在臨床研究中，益生菌的安全性是通過記錄不良事件的發生來衡量的。不良事件被定義為在整個研究期間的併發症、疾病或臨床條件的惡化。當生命受到威脅或導致死亡時，不良事件被歸類為嚴重不良事件。所有不良事件都是按照通用臨床不良事件術語（CTCAE）分類系統進行分類的。使用這一分類系統的一些安全性研究得出結論，益生菌的攝入是安全的。一項研究分析了1966-2010年期間的隨機對照研究中的益生菌安全性數據發現，益生菌組與對照組發生不良事件的概率沒有差異。在控制良好的臨床試驗中，沒有跡象表明益生菌對兩歲以下的嬰兒、18歲以下的兒童和免疫功能受損的成年人不安全。
嬰兒使用益生菌的安全性
為了瞭解關於嬰兒（0-2歲）服用益生菌的安全性，有研究人員分析了93項臨床對照研究，其中包括20732名嬰兒。這些研究一共使用了44株不同的益生菌菌株，日攝入量從7×106到2×1012 CFU不等。所有這些嬰兒中，10811名嬰兒接受了益生菌產品。研究對象包括早產兒（胎齡小於37周）、低出生體重兒（出生體重小於1500克）、高過敏風險的嬰兒和危重兒。
與對照組相比，接受益生菌治療的嬰兒中報道的不良反應並沒有顯著差異。此外，93項研究中沒有一項報告與益生菌干預有關的嚴重不良事件。在所報道的敗血症病例中，血培養物中並沒有發現有給予的研究產品中所有包含的益生菌菌株的生長。總的來說，益生菌干預在所有納入研究的嬰兒中耐受性很好。
健康嬰兒在生命早期攝入益生菌也不會對健康造成任何負面的長期影響。一些長期追蹤研究評估了補充益生菌後1-10年的不良反應，結果表明生命早期補充益生菌不會影響兒童時期的身體組成、生長髮育以及感染和過敏性疾病的發生率。
兒童使用益生菌的安全性
在較大的兒童中使用益生菌的安全性也很重要。有研究也分析了94項益生菌臨床干預研究，包括0-18歲的兒童。益生菌治療組一共包括9712名兒童，包括健康兒童和免疫缺陷的兒童。在這些研究中，一共使用了64種不同的益生菌菌株，每天的攝入量從3.0×106到1.5×1011 CFU不等。對照組包括8621名兒童。益生菌干預組與對照組的不良事件報道也沒有顯著性差異。所報道的不良事件均與研究產品無關。所以，益生菌產品對於兒童也具有良好的耐受性。
孕期使用益生菌的安全性
多項臨床對照試驗評估了孕期使用益生菌的安全性。在所有的試驗中，嚴重不良事件或併發症的發生均與益生菌的攝入無關。此外，服用益生菌的孕婦與服用安慰劑的孕婦在不良妊娠結局方面（比如自然流產、早產和畸形）沒有統計學上的顯著差異。一項包含1500名孕婦的薈萃分析也得到了同樣的結論，該分析表明，孕期攝入益生菌對剖宮產率、出生體重或胎齡沒有影響。此外，沒有跡象表明圍產期產婦攝入益生菌會對兒童健康造成短期和長期的負面影響。
結論
根據現有的數據，我們可以得出結論，早產兒、嬰兒和兒童服用益生菌是安全的，甚至補充益生菌的嬰幼兒不良事件的發生率有減少的趨勢。例如，與益生菌干預組相比，對照組出現腹瀉、頻繁的眼睛發癢和發紅、嘔吐、稀便和拒絕進食等症狀的頻率更高。儘管如此，當給有嚴重免疫缺陷的嬰幼兒高劑量或長期補充益生菌時，還是應該小心謹慎，注意潛在的併發症。
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