引用本文：樑豪君, 張浩衝, 徐永明, 閆君, 邢更彥. 衝擊波治療骨不連發展及現狀[J]. 中國醫學前沿雜誌（電子版）, 2019, 11(4): 24-28.
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http://www.yixueqianyan.cn/CN/abstract/abstract2900.shtml
作者單位：解放軍總醫院第三醫學中心骨科中心，錦州醫科大學
基金項目：國家自然科學基金（81873914）
推薦閱讀：
1 骨不連與衝擊波
人體骨骼癒合能力很強，縱使骨折部位和類型多種多樣，大多數骨折都可在3 ～ 4個月內癒合；但仍有5% ～ 10%的骨折癒合過程受阻，導致骨不連[1]。原則上骨癒合的正常過程終止即可稱之為骨不連，但在臨床上確切定義、診斷骨不連依然存在困難。目前臨床上最常使用的骨不連診斷標準為骨折發生後6個月仍未癒合。但美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Admin is tration，FDA）則規定，骨折9個月仍未癒合，且已連續3個月無任何癒合跡象，可診斷為骨不連。通過時間診斷骨不連雖然明確且簡單，但並不利於對骨不連進行早期干預與治療。如何預防骨不連的發生，或對可能發展為骨不連的骨折異常癒合進行早期干預，仍然是目前臨床工作中的難點與重點[2]。骨不連的傳統治療方法包括硬化骨切除、骨不連組織切除、骨移植、骨固定等[3]，但上述方法均需要進行外科手術，在承擔手術風險的同時，也給患者帶來極大的軀體痛苦，同時增加了患者及家屬的心理壓力，亦增加社會和家庭的經濟負擔[4]。體外衝擊波療法（extraco rporeal shock wave therapy，ESWT）創傷小、風險低、療效確切，便於臨床操作，是治療、預防骨不連的有效方法。
衝擊波本質上是一種特殊的聲波，具有峰值壓力高、週期短、波頻廣等特點[5]。傳統衝擊波分為液電式、壓電式、電磁式，統稱為聚焦式衝擊波（focus extracorporeal shock wave，fESW），fESW波峰壓力大，可達100 MPa，而單個波週期不足1 μs ；近年來另一種衝擊波設備也被生產並投入使用，稱之為發散式衝擊波（radial extrac orporeal shock wave，rESW），與fESW相比，rESW波峰壓力較小（＜ 1 MPa），單個波週期較長（＞ 1000 μs）。fESW和rESW均具有以下特性：物理特性（機械壓力、空化效應）、化學特性（自由基擴散效應）及生物學特性（增加生物膜通透性）[6]。衝擊波的治療效果來自於上述三種特性，特別是其中的機械壓力效應，在作用於骨不連斷端時可以在局部產生微骨折，刺激機體啟動相關損傷修復程序，進而促進自身骨骼再生。
早在1980年，ESWT就被用於泌尿外科治療腎結石[7]。時至今日，ESWT已經發展成為一種獨特的療法，被廣泛應用於治療骨不連、股骨頭壞死、膝骨關節炎、足底筋膜炎、肱骨外上髁炎等骨肌系統疾病[7-11]。自1988年ESWT首次被用於治療骨不連後假關節形成以來[12]，ESWT就作為治療骨不連的一種重要方法廣受關注。與傳統手術方法相比，ESWT具有創傷小、風險低、不良反應輕、花費少、便於操作等優點。經過近30年的發展，ESWT已在治療骨不連方面取得了巨大進展[13]，但是ESWT對骨不連的治療機制還未被完全闡明，其療效在不同研究中也不盡相同[11,14-19]。
2 體外衝擊波療法治療骨不連臨床發展與進展
21世紀初，Schaden等[11]報道了115例不同類型和位置骨不連患者接受ESWT治療後的結果，其中治療股骨骨不連的癒合率為92%（11/12）；但Rompe等[18]報道ESWT治療股骨骨不連的癒合率僅為67%（6/9），而手術治療（股骨截骨術）骨不連的成功率為80%（12/15）。在一項前瞻性研究中，Wang等[16]報道ESWT治療長骨骨不連（41例股骨）3個月、6個月、12個月的癒合率分別為40%、60.9%、80% ；另外該研究還指出骨不連的癒合率與骨不連類型有關，肥厚性骨不連患者的癒合率為67.6%，萎縮性骨不連患者的癒合率僅為27.3%。
Birnbaum等[13]對10篇文獻共635例骨不連患者的薈萃分析顯示，經ESWT干預後，與肥厚性骨不連相比，萎縮性骨不連似乎具有較低的可預測癒合結果。同時，其中大多數研究顯示骨不連在3個月內得到鞏固，因此在ESWT治療失敗的情況下，這段時間會延誤再次手術時間。另外他們表示，儘管ESWT的癒合率高達75% ～ 91%，但由於沒有前瞻性隨機對照研究證實，這種治療仍被認為是"實驗性的"。 在另一篇系統評價中，Lambiris等[20]回顧了多個ESWT治療案例，並對ESWT治療的規範性提出了要求，他們表示，多中心研究對於確定ESWT在骨不連治療中的適應證和規範是必不可少的；另外，在將ESWT納入循證醫學之前，治療骨不連劑量（能量和衝擊頻率）的標準化也是必不可少的。
Taki等[21]報道了5例經ESWT治療的難治性應力性骨折癒合病例，其中治療後1 ～ 1.5個月內放射學表現有所改善，治療後1 ～ 3.5個月放射學層面顯示骨不連癒合。 Cacchio等[22]進行的意向前瞻性隨機對照研究比較了傳統手術與ESWT治療長骨肥厚性骨不連的效果，結果顯示ESWT與傳統手術的療效相當，ESWT在短期內即產生臨床效果。該結果與Lambiris等結論一致，提示ESWT可能是治療骨不連的有效方法，但仍須確立最佳劑量和方案。
Longo等[23]回顧了3篇ESWT治療骨不連的研究文獻，共325例患者（男230例，女95例），治療時平均年齡為41.7歲，隨訪時間為12個月。結果顯示249例（77%）患者經ESWT治療有效，59例（18%）治療失敗，17例（5%）結果未知。在納入的研究中，未記錄與ESWT相關的主要不良反應。
Furia等[24]比較了ESWT與髓內釘固定治療近端第五跖骨骨不連的療效，結果表明兩種治療方法療效確切且癒合率基本一致（ESWT組為87%，髓內釘固定組為90%），但ESWT組患者併發症較少，髓內釘固定組患者併發症較多，如二次骨折、蜂窩織炎、症狀性硬化等。
Zelle等[25]對10項研究進行了系統評價，包括924例骨延遲癒合、骨不連患者，總癒合率為76%（73% ～ 79%），提示ESWT可能會刺激、加速延遲癒合或骨不連的癒合過程。
Alvarez等[26]在一項多中心前瞻性單臂研究中對32例患者的34處近端跖骨骨不連進行ESWT干預，結果顯示，雖然15.6%的患者治療後出現足部腫脹，但在6個月和12個月的隨訪中，治療成功率達90%，表明ESWT治療近端跖骨骨不連安全有效。同期Wang等[27]研究長期隨訪顯示，與手術組相比，接受ESWT治療的患者臨床療效更佳（76%∶21%）。
Griffin等[28]開展的薈萃分析納入了一項ESWT的準隨機研究（59例骨折患者），發現ESWT組和非安慰劑對照組在骨不連治療後12個月療效無顯著差異（RR ＝ 0.56，95%CI：0.15 ～ 2.01）。治療後3個月，ESWT組患者視覺模擬評分法評分低於對照組，差異有顯著性。感染是唯一出現的併發症，兩組之間無顯著差異。
Alkhawashki等[29]研究結果顯示，75.5%的骨不連患者接受ESWT治療後達到骨性癒合，平均時間為10.2個月（3 ～ 19個月），癒合失敗主要歸因於存在機械性不穩定、骨折間隙＞ 5 mm、特殊的骨折部位（舟骨）及存在輕微感染（生化檢驗未顯示感染，但在後續組織培養中得到了陽性結果）。Kuo等[30]報道了與Wang等研究一致的結果，ESWT的治療效果取決於骨相關病理類型，萎縮性與肥厚性骨不連的預後並不一致。Buza等[31]指出目前大多數研究僅提供了4級證據，未來的研究應更精細地設計證據級別更高的試驗，以確認ESWT的益處。Quadlbauer等[32]指出採用ESWT聯合自體髂骨移植治療手舟骨骨不連與單純移植相比療效較好（有效率分別為81%、75%），且患者痛苦小、依從性高。
3 體外衝擊波療法治療骨不連基礎研究發展與進展
數十年的研究中，ESWT治療骨不連的臨床療效逐漸被證實，其治療機制也隨著研究進展逐步清晰。
早在1992年，Haupt等[33]在實驗室中就發現衝擊波成功加速了骨折癒合，並顯著促進骨幹中段骨折後大鼠全骨強度的恢復[11]。Johannes等[34]通過比格犬肥大性骨不連模型，證實ESWT可以顯著促進骨性癒合。Delius等[35]研究揭示了衝擊波空化效應對骨骼的間接影響。隨後，實驗證實衝擊波通過造成骨骼微小骨折、減少成纖維細胞數量、誘導血管生成和成骨細胞形成來實現骨誘導，發揮加速骨癒合的作用[36,37]。
Wang等[38]在犬類模型中證實，雙側脛骨幹骨截骨術後使用ESWT進行干預，治療後12周肢體形成的愈傷組織明顯多於對照組，且治療後的肢體較對照組有更多的皮質骨。
從分子機制研究來看，2000年初ESWT已被證明可以激活幾種基因，如TGF-b1、BMP-2、BMP-3、BMP-4及BMP-7，這些基因在節段性股骨缺損大鼠模型中與骨形成有關[39,40]。Takahashi等[41]通過實驗發現，在衝擊波誘導的骨生成過程中，選擇性骨相關基因以及骨鈣蛋白和骨橋蛋白的表達模式與骨折癒合過程中骨膜硬性愈傷組織形成的表達模式類似。Martini等[42]發現，ESWT顯著上調人類成骨細胞樣細胞中一氧化氮合酶、骨鈣蛋白和轉化生長因子（transforming growth factor，TGF）-1的表達，表明ESWT可以促進成骨細胞分化和隨後的骨基質產生。這些研究表明，衝擊波可以刺激成骨相關細胞因子的早期表達，促進骨髓基質細胞向骨祖細胞生長和分化，從而加速骨再生。另有研究證實，衝擊波還可刺激血管生成相關生長因子的早期表達，包括內皮型一氧化氮合酶、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及增殖細胞核抗原，從而誘導血管形成、細胞增殖及組織再生修復[43]。體外衝擊波對成骨細胞及其前體也具有有利影響[44,45]。後續的體外細胞實驗與動物模型證實，ESWT可以通過形成自由基和氧化自由基，產生諸如低氧誘導因子-1α、VEGF-A等生長因子，從而促進成骨細胞成骨[46,47]。Hausdorf等[48]對成骨細胞與成纖維細胞進行衝擊波干預，結果表明衝擊波可以刺激FGF-2的產生，但TGF-β1的產生與衝擊波刺激並無明顯關聯。由於FGF-2是骨骼形成中的重要生長因子，提示ESWT在分子層面能夠通過誘導生長因子合成刺激骨癒合。
除了四肢骨骼，頜面部基礎研究從側面證實了ESWT的促成骨作用。Sathishkumar等[49]通過大鼠牙周炎模型，在放射學層面證實ESWT可以誘導牙槽骨再生。Qi等[50]使用兔骨缺損模型證實rESW可以在支架植入物的共同作用下降低關節腔滑液內的氮氧化物濃度，同時促進軟骨生成。
4 總結
目前，不論臨床試驗亦或實驗室研究，均有足夠證據表明ESWT可以作為一種安全、經濟且有效的手段治療骨不連。在今後的研究中，一方面仍需開展多中心、大樣本、前瞻性的隨機對照試驗，進一步研究ESWT治療的標準方案，另一方面需要繼續探究ESWT治療骨不連在基因、信號通路等方面的分子機制，從而更好地將ESWT應用於骨不連的治療中。
參考文獻（略）
引用本文：樑豪君, 張浩衝, 徐永明, 閆君, 邢更彥. 衝擊波治療骨不連發展及現狀[J]. 中國醫學前沿雜誌（電子版）, 2019, 11(4): 24-28.
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http://www.yixueqianyan.cn/CN/abstract/abstract2900.shtml
作者單位：解放軍總醫院第三醫學中心骨科中心，錦州醫科大學
基金項目：國家自然科學基金（81873914）
推薦閱讀：
1 骨不連與衝擊波
人體骨骼癒合能力很強，縱使骨折部位和類型多種多樣，大多數骨折都可在3 ～ 4個月內癒合；但仍有5% ～ 10%的骨折癒合過程受阻，導致骨不連[1]。原則上骨癒合的正常過程終止即可稱之為骨不連，但在臨床上確切定義、診斷骨不連依然存在困難。目前臨床上最常使用的骨不連診斷標準為骨折發生後6個月仍未癒合。但美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Admin is tration，FDA）則規定，骨折9個月仍未癒合，且已連續3個月無任何癒合跡象，可診斷為骨不連。通過時間診斷骨不連雖然明確且簡單，但並不利於對骨不連進行早期干預與治療。如何預防骨不連的發生，或對可能發展為骨不連的骨折異常癒合進行早期干預，仍然是目前臨床工作中的難點與重點[2]。骨不連的傳統治療方法包括硬化骨切除、骨不連組織切除、骨移植、骨固定等[3]，但上述方法均需要進行外科手術，在承擔手術風險的同時，也給患者帶來極大的軀體痛苦，同時增加了患者及家屬的心理壓力，亦增加社會和家庭的經濟負擔[4]。體外衝擊波療法（extraco rporeal shock wave therapy，ESWT）創傷小、風險低、療效確切，便於臨床操作，是治療、預防骨不連的有效方法。
衝擊波本質上是一種特殊的聲波，具有峰值壓力高、週期短、波頻廣等特點[5]。傳統衝擊波分為液電式、壓電式、電磁式，統稱為聚焦式衝擊波（focus extracorporeal shock wave，fESW），fESW波峰壓力大，可達100 MPa，而單個波週期不足1 μs ；近年來另一種衝擊波設備也被生產並投入使用，稱之為發散式衝擊波（radial extrac orporeal shock wave，rESW），與fESW相比，rESW波峰壓力較小（＜ 1 MPa），單個波週期較長（＞ 1000 μs）。fESW和rESW均具有以下特性：物理特性（機械壓力、空化效應）、化學特性（自由基擴散效應）及生物學特性（增加生物膜通透性）[6]。衝擊波的治療效果來自於上述三種特性，特別是其中的機械壓力效應，在作用於骨不連斷端時可以在局部產生微骨折，刺激機體啟動相關損傷修復程序，進而促進自身骨骼再生。
早在1980年，ESWT就被用於泌尿外科治療腎結石[7]。時至今日，ESWT已經發展成為一種獨特的療法，被廣泛應用於治療骨不連、股骨頭壞死、膝骨關節炎、足底筋膜炎、肱骨外上髁炎等骨肌系統疾病[7-11]。自1988年ESWT首次被用於治療骨不連後假關節形成以來[12]，ESWT就作為治療骨不連的一種重要方法廣受關注。與傳統手術方法相比，ESWT具有創傷小、風險低、不良反應輕、花費少、便於操作等優點。經過近30年的發展，ESWT已在治療骨不連方面取得了巨大進展[13]，但是ESWT對骨不連的治療機制還未被完全闡明，其療效在不同研究中也不盡相同[11,14-19]。
2 體外衝擊波療法治療骨不連臨床發展與進展
21世紀初，Schaden等[11]報道了115例不同類型和位置骨不連患者接受ESWT治療後的結果，其中治療股骨骨不連的癒合率為92%（11/12）；但Rompe等[18]報道ESWT治療股骨骨不連的癒合率僅為67%（6/9），而手術治療（股骨截骨術）骨不連的成功率為80%（12/15）。在一項前瞻性研究中，Wang等[16]報道ESWT治療長骨骨不連（41例股骨）3個月、6個月、12個月的癒合率分別為40%、60.9%、80% ；另外該研究還指出骨不連的癒合率與骨不連類型有關，肥厚性骨不連患者的癒合率為67.6%，萎縮性骨不連患者的癒合率僅為27.3%。
Birnbaum等[13]對10篇文獻共635例骨不連患者的薈萃分析顯示，經ESWT干預後，與肥厚性骨不連相比，萎縮性骨不連似乎具有較低的可預測癒合結果。同時，其中大多數研究顯示骨不連在3個月內得到鞏固，因此在ESWT治療失敗的情況下，這段時間會延誤再次手術時間。另外他們表示，儘管ESWT的癒合率高達75% ～ 91%，但由於沒有前瞻性隨機對照研究證實，這種治療仍被認為是"實驗性的"。 在另一篇系統評價中，Lambiris等[20]回顧了多個ESWT治療案例，並對ESWT治療的規範性提出了要求，他們表示，多中心研究對於確定ESWT在骨不連治療中的適應證和規範是必不可少的；另外，在將ESWT納入循證醫學之前，治療骨不連劑量（能量和衝擊頻率）的標準化也是必不可少的。
Taki等[21]報道了5例經ESWT治療的難治性應力性骨折癒合病例，其中治療後1 ～ 1.5個月內放射學表現有所改善，治療後1 ～ 3.5個月放射學層面顯示骨不連癒合。 Cacchio等[22]進行的意向前瞻性隨機對照研究比較了傳統手術與ESWT治療長骨肥厚性骨不連的效果，結果顯示ESWT與傳統手術的療效相當，ESWT在短期內即產生臨床效果。該結果與Lambiris等結論一致，提示ESWT可能是治療骨不連的有效方法，但仍須確立最佳劑量和方案。
Longo等[23]回顧了3篇ESWT治療骨不連的研究文獻，共325例患者（男230例，女95例），治療時平均年齡為41.7歲，隨訪時間為12個月。結果顯示249例（77%）患者經ESWT治療有效，59例（18%）治療失敗，17例（5%）結果未知。在納入的研究中，未記錄與ESWT相關的主要不良反應。
Furia等[24]比較了ESWT與髓內釘固定治療近端第五跖骨骨不連的療效，結果表明兩種治療方法療效確切且癒合率基本一致（ESWT組為87%，髓內釘固定組為90%），但ESWT組患者併發症較少，髓內釘固定組患者併發症較多，如二次骨折、蜂窩織炎、症狀性硬化等。
Zelle等[25]對10項研究進行了系統評價，包括924例骨延遲癒合、骨不連患者，總癒合率為76%（73% ～ 79%），提示ESWT可能會刺激、加速延遲癒合或骨不連的癒合過程。
Alvarez等[26]在一項多中心前瞻性單臂研究中對32例患者的34處近端跖骨骨不連進行ESWT干預，結果顯示，雖然15.6%的患者治療後出現足部腫脹，但在6個月和12個月的隨訪中，治療成功率達90%，表明ESWT治療近端跖骨骨不連安全有效。同期Wang等[27]研究長期隨訪顯示，與手術組相比，接受ESWT治療的患者臨床療效更佳（76%∶21%）。
Griffin等[28]開展的薈萃分析納入了一項ESWT的準隨機研究（59例骨折患者），發現ESWT組和非安慰劑對照組在骨不連治療後12個月療效無顯著差異（RR ＝ 0.56，95%CI：0.15 ～ 2.01）。治療後3個月，ESWT組患者視覺模擬評分法評分低於對照組，差異有顯著性。感染是唯一出現的併發症，兩組之間無顯著差異。
Alkhawashki等[29]研究結果顯示，75.5%的骨不連患者接受ESWT治療後達到骨性癒合，平均時間為10.2個月（3 ～ 19個月），癒合失敗主要歸因於存在機械性不穩定、骨折間隙＞ 5 mm、特殊的骨折部位（舟骨）及存在輕微感染（生化檢驗未顯示感染，但在後續組織培養中得到了陽性結果）。Kuo等[30]報道了與Wang等研究一致的結果，ESWT的治療效果取決於骨相關病理類型，萎縮性與肥厚性骨不連的預後並不一致。Buza等[31]指出目前大多數研究僅提供了4級證據，未來的研究應更精細地設計證據級別更高的試驗，以確認ESWT的益處。Quadlbauer等[32]指出採用ESWT聯合自體髂骨移植治療手舟骨骨不連與單純移植相比療效較好（有效率分別為81%、75%），且患者痛苦小、依從性高。
3 體外衝擊波療法治療骨不連基礎研究發展與進展
數十年的研究中，ESWT治療骨不連的臨床療效逐漸被證實，其治療機制也隨著研究進展逐步清晰。
早在1992年，Haupt等[33]在實驗室中就發現衝擊波成功加速了骨折癒合，並顯著促進骨幹中段骨折後大鼠全骨強度的恢復[11]。Johannes等[34]通過比格犬肥大性骨不連模型，證實ESWT可以顯著促進骨性癒合。Delius等[35]研究揭示了衝擊波空化效應對骨骼的間接影響。隨後，實驗證實衝擊波通過造成骨骼微小骨折、減少成纖維細胞數量、誘導血管生成和成骨細胞形成來實現骨誘導，發揮加速骨癒合的作用[36,37]。
Wang等[38]在犬類模型中證實，雙側脛骨幹骨截骨術後使用ESWT進行干預，治療後12周肢體形成的愈傷組織明顯多於對照組，且治療後的肢體較對照組有更多的皮質骨。
從分子機制研究來看，2000年初ESWT已被證明可以激活幾種基因，如TGF-b1、BMP-2、BMP-3、BMP-4及BMP-7，這些基因在節段性股骨缺損大鼠模型中與骨形成有關[39,40]。Takahashi等[41]通過實驗發現，在衝擊波誘導的骨生成過程中，選擇性骨相關基因以及骨鈣蛋白和骨橋蛋白的表達模式與骨折癒合過程中骨膜硬性愈傷組織形成的表達模式類似。Martini等[42]發現，ESWT顯著上調人類成骨細胞樣細胞中一氧化氮合酶、骨鈣蛋白和轉化生長因子（transforming growth factor，TGF）-1的表達，表明ESWT可以促進成骨細胞分化和隨後的骨基質產生。這些研究表明，衝擊波可以刺激成骨相關細胞因子的早期表達，促進骨髓基質細胞向骨祖細胞生長和分化，從而加速骨再生。另有研究證實，衝擊波還可刺激血管生成相關生長因子的早期表達，包括內皮型一氧化氮合酶、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及增殖細胞核抗原，從而誘導血管形成、細胞增殖及組織再生修復[43]。體外衝擊波對成骨細胞及其前體也具有有利影響[44,45]。後續的體外細胞實驗與動物模型證實，ESWT可以通過形成自由基和氧化自由基，產生諸如低氧誘導因子-1α、VEGF-A等生長因子，從而促進成骨細胞成骨[46,47]。Hausdorf等[48]對成骨細胞與成纖維細胞進行衝擊波干預，結果表明衝擊波可以刺激FGF-2的產生，但TGF-β1的產生與衝擊波刺激並無明顯關聯。由於FGF-2是骨骼形成中的重要生長因子，提示ESWT在分子層面能夠通過誘導生長因子合成刺激骨癒合。
除了四肢骨骼，頜面部基礎研究從側面證實了ESWT的促成骨作用。Sathishkumar等[49]通過大鼠牙周炎模型，在放射學層面證實ESWT可以誘導牙槽骨再生。Qi等[50]使用兔骨缺損模型證實rESW可以在支架植入物的共同作用下降低關節腔滑液內的氮氧化物濃度，同時促進軟骨生成。
4 總結
目前，不論臨床試驗亦或實驗室研究，均有足夠證據表明ESWT可以作為一種安全、經濟且有效的手段治療骨不連。在今後的研究中，一方面仍需開展多中心、大樣本、前瞻性的隨機對照試驗，進一步研究ESWT治療的標準方案，另一方面需要繼續探究ESWT治療骨不連在基因、信號通路等方面的分子機制，從而更好地將ESWT應用於骨不連的治療中。
參考文獻（略）