作者：梅曉1，朱宇熹2
單位：1.重慶醫科大學附屬第一醫院腫瘤科；2.重慶醫科大學附屬第一醫院金山醫院腫瘤科
肺癌為全球發病率最高的惡性腫瘤之一，其中非小細胞肺癌(NSCLC)發病率佔總肺癌的80.0%左右，首診即發現腦轉移者約為10.0%，30.0%-50.0%的NSCLC患者最終也會發生腦轉移。近年來，由於診療手段的提高，患者生存期延長，其腦轉移發病率也有所上升。腦轉移患者預後差，1年存活率僅為20.0%，傳統治療方法，如手術，放、化療等對腦轉移患者生存期的改善效果欠佳，而近年來興起的靶向藥物及免疫療法為腦轉移的治療帶來了新的希望。現將NSCLC腦轉移治療進展綜述如下。
1放療
1.1全腦放療(WBRT)
WBRT目前仍是腦轉移的標準治療方案之一，可快速緩解患者的神經症狀，延長患者生存期。可用於多發腦轉移的治療或術後、立體定向放射外科(SRS)後的輔助治療。WBRT用於多發腦轉移患者的治療，相對於最佳支持治療能更好地提高患者生活質量及延長生存期。國外學者在基於回顧性研究的基礎上對遞歸分區分析1級患者，以及預後評估量表評分小於1.5分、遞歸分區分析2級的非高齡患者均推薦給予WBRT。
1.2 SRS
隨著診療水平的提高，腦轉移患者生存期的延長，WBRT患者的神經認知損害越來越受到重視，SRS在保護正常腦組織方面較WBRT具有明顯優勢。放射治療腫瘤組(RTOG)9005研究既往曾接受放療的複發性孤立性腦腫瘤患者再次行SRS治療的單次最大耐受劑量提示，腫瘤體積越大，單次耐受劑量越低，出現不可接受的中樞神經系統毒性的概率越大(最大直徑小於20、20-＜30、30-40 mm的腫瘤最大耐受劑量分別為18、15、12 Gy)。SRS治療腦轉移瘤重要的預後影響因素之一為腫瘤總體積，而與腫瘤數目關係不大。日本一項前瞻性研究表明，對SRS的腦轉移瘤患者，2-4個腦轉移灶組與5-10個腦轉移灶組患者中位生存期無明顯差異。此外，SRS的不良反應，如神經毒性與劑量密切相關。有研究表明，總劑量不超過35 Gy時相對安全，而劑量達40 Gy時神經毒性的風險明顯升高。
1.3立體定向放療(SRT)
SRT不同於SRS的單次大劑量照射，而是對腫瘤灶的分次照射，可減輕放射性腦損傷，適於病灶稍大(3.0-5.0 cm)的腦轉移瘤。SRT將射線集中於瘤體，降低對正常組織的神經毒性，但其對原發灶外腫瘤的控制率較WBRT欠佳。HABETS等將SRT後發生遠距離腦損傷(DBF)的危險因素總結如下:(1)顱內癌灶大於1個，差異有統計學意義(P=0.041)；(2)顱外病灶未控制，差異有統計學意義(P=0.050)；(3)確診原發腫瘤與發生腦轉移的間隔時間小於60個月，差異有統計學意義(P=0.024)；(4)顱內轉移灶總體積大於6 cm3，差異有統計學意義(P=0.049)。每一項標準評1分，總分為0-1分患者中位生存期較長，DBF發生率較低，優選SRT治療；總分為4分患者DBF發生率高達76.9%，建議選擇WBRT；總分為2-3分患者可給予SRT聯合WBRT。而SRT對神經功能及生活質量有無影響目前尚缺乏大樣本證據的支持，國外一些小樣本觀察發現，SRT患者數月內會出現一定程度的腦功能受損及認知功能障礙。
1.4 SRS聯合WBRT
WBRT常作為術後或SRS後的輔助性治療或挽救性治療。對給予SRS或手術治療後是否需行WBRT目前尚存在爭議，大量研究表明，SRS或術後輔助行WBRT可降低患者局部複發率及顱內腫瘤新發的概率，有利於腫瘤的局部控制，但患者生存期無明顯改善，且放療引起的神經毒性反應不能忽視。有研究表明，對顱內轉移灶小於或等於3個的患者給予SRS/手術聯合WBRT後2年顱內複發率為20.0%，而單純給予SRS/手術患者為80.0%。考慮到WBRT對神經系統的遠期毒性，對是否行SRS或術後WBRT應根據患者個體情況，權衡利弊後決定，對瘤體小於3 cm且有神經毒性反應高危因素者可暫行給予觀察，對年輕且無復發高危因素者也可暫不行WBRT，當瘤體大於3 cm或有較高復發風險時應將WBRT納入治療方案。
2化療
由於血腦屏障的存在，顱內病灶化療反應率低，化療的療效常不理想。目前，用於臨床的化療藥物主要為培美曲塞、替莫唑胺等。
2.1 培美曲塞
SCAGLIOTTI等研究表明，培美曲塞聯合順鉑一線治療晚期非鱗NSCLC患者的生存期較吉西他濱聯合順鉑具有明顯優勢。也有研究肯定了培美曲塞二線治療晚期非鱗NSCLC患者的療效，且能降低非鱗NSCLC患者的症狀性腦轉移發生率，分別為3.0%、7.3%，差異有統計學意義(P=0.01)。
2.2 替莫唑胺
替莫唑胺易於通過血腦屏障，造成DNA損害並殺死腫瘤細胞。其顱內有效率為8.0%-9.0%，可用於治療複發性、進展性NSCLC腦轉移。大量研究表明，對NSCLC腦轉移患者給予WBRT聯合替莫唑胺，相較於WBRT，患者客觀緩解率(ORR，分別為34.9%、20.2%)、疾病控制率(DCR，分別為98.4%、92.7%)、無進展生存期(PFS，分別為5.9、4.9個月)均有所提高，而總生存期(OS)未見明顯獲益。
2.3 福莫司汀
福莫司汀為第3代甲基亞硝基脲類藥物，也可通過血腦屏障作用於腫瘤細胞。臨床研究發現，福莫司汀對伴腦轉移的NSCLC患者的有效率為34.0%。在聯合順鉑時也有較好的反應率，但均未發現對生存期的改善。
3靶向治療
3.1 表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFRTKI)
3.1.1 一、二代EGFRTKI(吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼等)
對EGFR突變陽性的晚期NSCLC患者該靶向藥物的腦轉移病灶反應率高達60.0%-80.0%，完全緩解率為40.0%，中位OS為15-20個月，明顯優於鉑類一線化療。國外一項彙總分析結果顯示，該類靶向藥對EGFR陽性者的腦轉移病灶具有顯著療效，中位PFS為7.4個月，OS為11.9個月。二代藥物阿法替尼與一代藥物比較，能同時抑制多個ErbB家族成員(如EGFR、人表皮生長因子2、ErbB3、ErbB4等)。有研究表明，對初治晚期NSCLC患者，阿法替尼在改善患者PFS、治療失敗時間、中位緩解持續時間均優於一代藥物吉非替尼。但對腦轉移患者，阿法替尼能否通過血腦屏障在顱內達到有效濃度尚不能得出結論。
3.1.2三代EGFRTKI
3.1.2.1 AZD9291
在EFGR突變陽性的EGFRTKI獲得性耐藥患者中，60.0%的患者耐藥機制為EGFRT790MA突變。AZD9291能克服T790M突變導致的耐藥現象，對一、二代耐藥患者療效非常明顯。一項1期臨床研究表明，發生T790M突變的獲得性EGFR耐藥的NSCLC患者使用AZD9291後ORR為61.0%［95%可信區間(95%CI):52-70］，DCR為95.0%(95%CI:90-98)，AZD9291在腦組織中的分佈明顯高於一、二代藥物，且表現出更少的不良反應。國外FLAURA試驗得出AZD9291治療有中樞神經系統損傷的晚期NSCLC患者，其顱內完全緩解率為18%，88%的患者顱內緩解時間可達半年以上。
3.1.2.2 AZD3579
其主要用於L858R和del19突變的EGFR陽性肺癌的治療，對血腦屏障具有較好的通過率，在動物實驗中能觀察到顯著的抑瘤效果，明顯提高存活率。BLOOM 1期臨床研究表明，21例存在腦轉移的EGFR陽性經治NSCLC患者給予AZD3579靶向治療，11例患者觀察到腫瘤縮小，3例患者達部分緩解。AZD3579在目前的臨床研究中體現出了對顱內腫瘤的明顯抑制作用，效果明顯優於厄諾替尼(NCT02228369)。
3.2 間變性淋巴瘤激酶(ALK)突變的NSCLC
2.0%-7.0%的NSCLC患者存在ALK重排。ALK突變陽性者發生腦轉移的風險明顯高於ALK野生型。
3.2.1 克唑替尼
一項3期臨床試驗表明，克唑替尼單藥治療NSCLC的顱內病灶控制率(IDCR)高於化療，伴腦轉移的NSCLC患者使用克唑替尼較化療也可使IDCR、PFS明顯提高。儘管克唑替尼的反應率高，但絕大多數患者仍會出現腦部病灶的進展。有研究表明，接受克唑替尼治療併產生耐藥的患者顱內腫瘤新發及進展的可能性為70.0%。
3.2.2色瑞替尼
1期臨床試驗表明，對ALK陽性的NSCLC患者給予色瑞替尼單藥治療，ORR可達72.0%。而對化療或克唑替尼治療後出現進展的NSCLC患者色瑞替尼仍具有較好的療效。一項代號為ASCEND-4的臨床實驗得出，對於ALK陽性的腦轉移患者，色瑞替尼的顱內有效率達46.3%，PFS為10.7個月，而一線化療的顱內有效率為21.2%，PFS為6.7個月。但色瑞替尼仍不能避免顱內腫瘤的新發與進展，臨床數據顯示，接受色瑞替尼治療的NSCLC患者通常12個月內出現腫瘤的進展。
3.2.3艾樂替尼
國外臨床試驗表明，對存在腦轉移的NSCLC患者給予艾樂替尼治療，IDCR為64.0%(95%CI:49.2-77.1)，完全緩解率為22.0%，DOR為10.8個月(95%CI:7.6-14.1)。對克唑替尼治療期間仍出現疾病進展或克唑替尼不能耐受的ALK陽性NSCLC患者給予艾樂替尼治療，DCR為78.8%(95%CI:72.3-84.4)，中位PFS為8.3個月，中位OS為26個月。
3.2.4 布吉他濱、勞拉替尼等
3.2.4.1 布吉他濱
布吉他濱同時具有ALK耐藥突變及ROS-1融合突變的靶向作用，且不良反應發生率更低，適用於克唑替尼耐藥的ALK陽性NSCLC患者。代號為ALTA的一項2期臨床試驗對ALK陽性繼發耐藥的晚期NSCLC患者給予布吉他濱治療(每次90mg，每天1次)，42.0%的患者顱內病灶縮小，而將劑量於1周後增大至每次180 mg，每天1次，67.0%的患者可觀察到顱內病灶的縮小。
3.2.4.2 勞拉替尼
三代ALK TKI藥物具有ALK/ROS-1 TKI活性，用於ALK陽性的轉移性NSCLC患者的治療。在腦組織中具有較高的血藥濃度，其血腦屏障透過率可達63.0%-94.0%。可用於克唑替尼及二代ALK耐藥的ALK陽性NSCLC患者，對腦轉移患者療效顯著。國外一項關於勞拉替尼的1期臨床試驗研究納入了18例發生腦轉移的NSCLC患者，結果顯示，顱內ORR可達39.0%，5例患者達到完全緩解。
4免疫治療
機體免疫為一個免疫活化與免疫抑制相作用、相平衡的過程。在腫瘤細胞中存在大量基因突變，其產生的新抗原能被樹突細胞等抗原提呈細胞提呈給T淋巴細胞，從而達到識別、清除腫瘤細胞的目的，而腫瘤細胞表達的細胞程序性死亡配體1(PDL-1)、B7分別與T淋巴細胞表面的細胞程序性死亡受體1(PD-1)、細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4(CTLA-4)結合，抑制T淋巴細胞的活化，達到“免疫逃逸”的目的。免疫治療是指通過抑制PD-1/PDL-1、CTLA-4等免疫靶點，克服腫瘤細胞對T淋巴細胞等人體免疫的抑制作用，使免疫功能恢復正常以殺滅腫瘤細胞，是近年來的一種新型抗癌療法。目前，針對NSCLC腦轉移患者的免疫治療主要選擇PD-1/PDL-1抑制劑。對免疫治療獲益人群的篩選，既往通常採取PDL-1表達率進行預測，但準確率存在爭議。近期研究發現，腫瘤突變負荷作為新發現的生物標記物，其表達與PD-1免疫治療的臨床獲益顯著相關，可用於預測免疫治療的有效性，較PDL-1表達率更為精準。
國外一項3期隨機臨床試驗納入了272例化療後進展的晚期肺鱗癌患者，伴腦轉移17例，結果顯示，納武單抗(nivolumab)治療組患者中位OS、中位PFS及1年生存率均明顯優於多西他賽組(中位OS分別為9.2、6.0個月；中位PFS分別為3.5、2.8個月；1年生存率分別為42.0%、24.0%)。
GOLDMAN等研究表明，對伴腦轉移的晚期NSCLC患者nivolumab較多西他賽具有更好的生存獲益。給予帕姆單抗(pembrolizumab)治療NSCLC腦轉移患者完全緩解率達22.0%，對新診斷的NSLCL腦轉移患者中位生存期可達7.7個月。免疫治療與放療等其他療法的聯用正處於探索中。
NSCLC出現腦轉移的發生率高，預後差。目前，對迅速控制顱內轉移公認的首選方式為手術治療及放療，但易出現顱內病灶的復發、進展，而近年來靶向及免疫治療成為新的探索方向，靶向藥物，如ALK抑制劑、EGFRTKI等對突變陽性的NSCLC患者具有較好的療效，但對絕大多數野生型患者效果欠佳，且靶向藥物易出現耐藥，因此，尚需不停的更新換代。而免疫治療為NSCLC腦轉移患者帶來了福音，基於腫瘤的抗自身免疫機制，應用免疫學原理及方法，提高腫瘤細胞的免疫原性，對大多數患者均有效，而關於免疫治療的獲益人群篩選、免疫治療與其他治療方式的聯用、貫續療法等仍需大量的臨床研究及數據支持。
來源：現代醫藥衛生2019 年1月第35卷第2期
腫瘤醫學論壇綜合整理