在此類首次成功之一中，凱斯西儲大學醫學院和其他六所研究機構的研究人員已經抑制了癌細胞從身體的一部分擴散到另一部分。在這樣做的過程中，他們依賴於癌症轉移的新模型，該模型強調錶觀遺傳學，後者檢查基因是如何開啟和關閉的。
在自然醫學雜誌發表的一項研究中，研究人員 - 包括國家癌症研究所和克利夫蘭診所的科學家 - 使用創新的以表觀遺傳為中心的技術來阻止骨癌（骨肉瘤）細胞向小鼠肺部的擴散。與骨肉瘤相關的絕大多數死亡是由於癌症擴散到肺部，這一過程稱為轉移。大多數人骨肉瘤病例發生在10至30歲的兒童和年輕人中，青少年是受影響最嚴重的年齡組。骨肉瘤患者的臨床結果已經超過30年沒有改善，並且目前在廣泛的臨床應用中目前還沒有針對該疾病的批准的靶向抗轉移療法。
“超過90％的癌症死亡是腫瘤轉移的結果，而不是原發部位腫瘤，”該研究的資深作者，凱斯西儲大學醫學院遺傳學和基因組科學教授Peter Scacheri博士說道。案例綜合癌症中心。“雖然已經確定了許多負責轉移的基因，但控制這些基因的機制尚未明確定義。我們的研究結果表明，改變的基因增強子活性是癌細胞轉移能力的基礎。”
基因增強子是DNA的短片段，當被稱為轉錄因子的特殊蛋白質結合時，其功能類似於開關以激活基因。這個過程對於正常發育至關重要，因為當一個受精卵發育成構成身體的許多不同細胞類型時。每個細胞中有數萬種基因增強子，遠遠超過基因數量; 它們將處於不同的“開”和“關”位置，例如眼睛和心臟細胞（或其漸變，如調光開關對光的亮度級別的影響）。這些獨特的“開關”特徵賦予細胞獨特的特徵，即使它們都具有相同的DNA。。此外，不同的癌症可通過不同的增強子模式區分。在這項新的研究中，作者表明轉移的癌細胞的開關位於與源腫瘤細胞不同的位置。
“轉移是由腫瘤細胞獲得的一系列複雜特徵產生的，與首先形成腫瘤所必需的特徵不同，”該研究的主要作者，James J. Morrow博士說，他是醫學科學家培訓項目的醫學院學生。凱斯西儲大學醫學院。“不幸的是，尋找導致轉移的基因突變並沒有顯著改善轉移性疾病患者的預後。對於許多類型的癌症，患有局部或局部疾病的癌症患者的五年生存率已經顯著提高。但除少數例外，患者轉移癌一直停滯不前。眾所周知，原發性腫瘤的形成是由遺傳和表觀遺傳事件的組合驅動的。因此，基於增強劑驅動正常細胞發育和腫瘤形成的知識，我們假設它們可能在癌細胞從轉移進展期間從一個發育不同的組織轉變到另一個組織中起類似的作用。
通過表觀基因組分析實驗，Case Western Reserve領導的研究人員不斷髮現某些成束增強子 - 稱為轉移性變異增強子位點（Met-VELs） - 靠近骨肉瘤患者肺轉移癌基因，表明它們是骨肉瘤患者的核心。轉移過程。利用實驗小鼠模型，研究人員隨後表明，使用BET抑制劑（目前處於臨床試驗中的抗癌藥物）可以減輕肺部骨肉瘤細胞的生長，這大大中斷了Met-VEL在驅動基因表達中的功能。
其次，他們證明骨肉瘤細胞的轉移能力可以通過阻斷由Met-VEL調節的個體基因或驅動該調節的轉錄因子的表達來減少。他們證實，特定的Met-VEL連鎖基因組織因子（F3）對轉移性定植至關重要。具體地，用抑制這些功能的抗體中斷F3的信號傳導和促凝血（凝血）功能足以防止轉移。另外，他們表明通過TALEN基因編輯過程刪除單個Met-VEL調節F3表達實現了類似的效果。“我們的實驗表明，去除腫瘤細胞中F3基因的單一增強子實際上消除了它們在小鼠體內轉移的能力，”Scacheri說。“總的來說，我們的研究結果證實，增強子元件賦予腫瘤細胞轉移能力，並且靶向抑制與增強子改變相關的基因，或者刪除改變的增強子本身足以阻斷轉移性定植和增殖。雖然我們的工作重點是骨肉瘤的肺轉移，但研究結果也對其他類型的轉移性癌症有影響。“
凱斯西儲大學醫學院專注於表觀遺傳學的新研究代表了與主流轉移模型的突破，該模型主要探索基因突變 - 而不是某些基因的開啟或關閉。當前癌症研究的優勢發生在疾病的早期階段，例如腫瘤是如何形成的，以及癌細胞與正常細胞的區別，而不是轉移。此外，現在大多數的癌症藥物和治療方法，開發殺滅原發腫瘤，而不是腫瘤 細胞已在別處蔓延。#清風計劃#
更多信息： James J Morrow等，陽性選擇的增強子元件賦予骨肉瘤細胞轉移能力，Nature Medicine（2018）。 DOI：10.1038 / nm.4475
期刊信息： 自然醫學
在此類首次成功之一中，凱斯西儲大學醫學院和其他六所研究機構的研究人員已經抑制了癌細胞從身體的一部分擴散到另一部分。在這樣做的過程中，他們依賴於癌症轉移的新模型，該模型強調錶觀遺傳學，後者檢查基因是如何開啟和關閉的。
在自然醫學雜誌發表的一項研究中，研究人員 - 包括國家癌症研究所和克利夫蘭診所的科學家 - 使用創新的以表觀遺傳為中心的技術來阻止骨癌（骨肉瘤）細胞向小鼠肺部的擴散。與骨肉瘤相關的絕大多數死亡是由於癌症擴散到肺部，這一過程稱為轉移。大多數人骨肉瘤病例發生在10至30歲的兒童和年輕人中，青少年是受影響最嚴重的年齡組。骨肉瘤患者的臨床結果已經超過30年沒有改善，並且目前在廣泛的臨床應用中目前還沒有針對該疾病的批准的靶向抗轉移療法。
“超過90％的癌症死亡是腫瘤轉移的結果，而不是原發部位腫瘤，”該研究的資深作者，凱斯西儲大學醫學院遺傳學和基因組科學教授Peter Scacheri博士說道。案例綜合癌症中心。“雖然已經確定了許多負責轉移的基因，但控制這些基因的機制尚未明確定義。我們的研究結果表明，改變的基因增強子活性是癌細胞轉移能力的基礎。”
基因增強子是DNA的短片段，當被稱為轉錄因子的特殊蛋白質結合時，其功能類似於開關以激活基因。這個過程對於正常發育至關重要，因為當一個受精卵發育成構成身體的許多不同細胞類型時。每個細胞中有數萬種基因增強子，遠遠超過基因數量; 它們將處於不同的“開”和“關”位置，例如眼睛和心臟細胞（或其漸變，如調光開關對光的亮度級別的影響）。這些獨特的“開關”特徵賦予細胞獨特的特徵，即使它們都具有相同的DNA。。此外，不同的癌症可通過不同的增強子模式區分。在這項新的研究中，作者表明轉移的癌細胞的開關位於與源腫瘤細胞不同的位置。
“轉移是由腫瘤細胞獲得的一系列複雜特徵產生的，與首先形成腫瘤所必需的特徵不同，”該研究的主要作者，James J. Morrow博士說，他是醫學科學家培訓項目的醫學院學生。凱斯西儲大學醫學院。“不幸的是，尋找導致轉移的基因突變並沒有顯著改善轉移性疾病患者的預後。對於許多類型的癌症，患有局部或局部疾病的癌症患者的五年生存率已經顯著提高。但除少數例外，患者轉移癌一直停滯不前。眾所周知，原發性腫瘤的形成是由遺傳和表觀遺傳事件的組合驅動的。因此，基於增強劑驅動正常細胞發育和腫瘤形成的知識，我們假設它們可能在癌細胞從轉移進展期間從一個發育不同的組織轉變到另一個組織中起類似的作用。
通過表觀基因組分析實驗，Case Western Reserve領導的研究人員不斷髮現某些成束增強子 - 稱為轉移性變異增強子位點（Met-VELs） - 靠近骨肉瘤患者肺轉移癌基因，表明它們是骨肉瘤患者的核心。轉移過程。利用實驗小鼠模型，研究人員隨後表明，使用BET抑制劑（目前處於臨床試驗中的抗癌藥物）可以減輕肺部骨肉瘤細胞的生長，這大大中斷了Met-VEL在驅動基因表達中的功能。
其次，他們證明骨肉瘤細胞的轉移能力可以通過阻斷由Met-VEL調節的個體基因或驅動該調節的轉錄因子的表達來減少。他們證實，特定的Met-VEL連鎖基因組織因子（F3）對轉移性定植至關重要。具體地，用抑制這些功能的抗體中斷F3的信號傳導和促凝血（凝血）功能足以防止轉移。另外，他們表明通過TALEN基因編輯過程刪除單個Met-VEL調節F3表達實現了類似的效果。“我們的實驗表明，去除腫瘤細胞中F3基因的單一增強子實際上消除了它們在小鼠體內轉移的能力，”Scacheri說。“總的來說，我們的研究結果證實，增強子元件賦予腫瘤細胞轉移能力，並且靶向抑制與增強子改變相關的基因，或者刪除改變的增強子本身足以阻斷轉移性定植和增殖。雖然我們的工作重點是骨肉瘤的肺轉移，但研究結果也對其他類型的轉移性癌症有影響。“
凱斯西儲大學醫學院專注於表觀遺傳學的新研究代表了與主流轉移模型的突破，該模型主要探索基因突變 - 而不是某些基因的開啟或關閉。當前癌症研究的優勢發生在疾病的早期階段，例如腫瘤是如何形成的，以及癌細胞與正常細胞的區別，而不是轉移。此外，現在大多數的癌症藥物和治療方法，開發殺滅原發腫瘤，而不是腫瘤 細胞已在別處蔓延。#清風計劃#
更多信息： James J Morrow等，陽性選擇的增強子元件賦予骨肉瘤細胞轉移能力，Nature Medicine（2018）。 DOI：10.1038 / nm.4475
期刊信息： 自然醫學