「連載10」溶瘤病毒治療腦膠質瘤臨床試驗

癌症腫瘤肺癌藥品神外前沿 2017-05-13

本文摘自人民衛生出版社出版的《腦膠質瘤基礎與臨床研究》，作者劉福生、金貴善；《神外前沿》發佈此文，已獲出版社書面授權及作者本人許可。上圖來源於網絡。

第三節溶瘤病毒治療腦膠質瘤臨床試驗

一、單純皰疹病毒 1 型

1、HSV1716

HSV1716 是第一代溶瘤性 HSV 中的一種. 雙拷貝神經毒性基因 γ34 5 缺失. 可感分裂期細胞並在其中複製. 但無法在處於分裂終末期的細胞中完成複製. HSV1716 的這種特性已在多種腫瘤模型中證實其具有在腫瘤細胞中選擇性複製的能力. 並且不累及周圍正常組織. 截至目前. 報道中 HSV1716 的三次臨床I期試驗都是由同一研究團隊完成.

2000 年 Rampling 等首次評估了 9 例復發腦膠質瘤患者顱內瘤內注射 1716 的安全性及療效. 劑量為 103 ~105pfu. 病毒劑量105pfu是GTAC (UKGene Therapy Advisory Committee. 英國基因治療顧問委員會) 在該項研究中所允許使用的最大劑量. 此劑量被認為是可能有效殺傷腫瘤細胞的安全劑量. 9 例病例中. 包括 8 例膠質母細胞瘤和 1 例間變性星形細胞瘤. 所有病例在注射病毒後均沒有出現腦炎、病毒活性恢復或其他不良反應等安全問題. 其中有 4 例患者生存期超過了 14 個月. 其餘 5 例中除 1 例在瘤內注射後 8 周死於敗血症外. 另外 4 例分別生存了 3、 6、 6 和 9 個月. 顯示出瘤內注射 1716 的安全性和可行性.

HSV1716 的第二個臨床I期試驗結果由 Papanastassiou 等於 2002 年發表. 此次研究中. 12 例復發的高級別膠質瘤患者全部接受了 HSV 1716 最大劑量 105 pfu 的瘤內注射. 由於 HSV 的複製伴隨著細胞的溶解過程. 此項研究的目的在於通過病毒瘤內注射後檢測腫瘤組織中病毒的活性和複製來證明病毒治療的潛在療效. 病毒瘤內接種後. 在接種後的第 4 ~ 9 天將腫瘤取出. 通過 PCR 檢測 HSV 的 DNA. 其中在 10 例患者的腫瘤組織. 4 例患者的腫瘤遠隔部位檢測到 HSV 的 DNA. 其中有 2 例在原血清特異性抗體陰性的情況下. 表現出明顯增加的 HSV 特異型 IgG 和 IgM 水平. 研究中發現. 無論是 HSV 血清反應陽性還是陰性的患者. HSV 1716 在膠質瘤中的複製都不會引發毒性反應. 證實了其安全性.

Harrow 等於 2004 年報道了第三次的I期臨床試驗結果. 12 例新診斷的和復發的高級別膠質瘤在行手術全切後. 在瘤腔周圍腦組織內選取 8 ~ 10 個注射點注入 105 pfu 的 1716. 試圖感殘留的腫瘤細胞. 結果顯示. 患者中未發現因注射 HSV1716 而引發的不良反應. 有 3 名患者於術後 14 ~ 22 個月後仍然存活. 其中 1 例患者 22 個月後磁共振仍表現出腫瘤體積的減小. 這項研究證實了 HSV1716 瘤周注射後的安全性和有效性.

2、G207

修飾過的溶瘤病毒有可能恢復其野生型形式. 引發腦炎. 為解決這一問題. 研發了雙重減毒形式的溶瘤皰疹病毒 G207. 其安全性能較 HSV1716 有所提高. 恢復成野生型的能力大大降低. 不僅刪除了兩個拷貝的 γ35 4. 還在 ICP6 處插入外源基因 lacZ 以滅活其活性. ICP6 被認為是在急性感和潛在的復活過程起作用. 為病毒複製所必需. G207 治療膠質瘤的有效性在人類膠質瘤異種移植荷瘤鼠中得到證實. 其顱內注射的安全性在非人靈長類動物貓頭鷹猴 (Aotus nancymai) 上也得到驗證.

經歷過一系列的安全性及有效性的臨床前檢測. 美國的 Markert 等在 2000 年首次報道了應用 G207 治療人腦膠質瘤的I期臨床試驗結果. G207 的瘤內注射劑量採用劑量遞增方案. 設置 7 個劑量組. 從 1 ×106pfu 直到最大劑量3 ×109pfu. 單次注射 (注: 最大劑量組即3 ×109pfu 組分5 個位點注射). 每組 3 例. 依次接種到 21 例復發的腦膠質瘤患者顱內. 經過長期的追蹤和觀察. 發現即使注射最大劑量 3 × 109 pfu (非最大耐受劑量) 的 G207. 也未發現明顯的毒性反應. 未見有患者罹患由 HSV 引發的腦炎及其他嚴重不良反應. 其中 2 例患者在接種 G207 後的第 56 天和 157 天曆經了再次手術. 腫瘤切除後. 經 PCR 檢測到腫瘤組織中 G207DNA 的存在. 說明 G207 對腫瘤的治療在很長一段時間內持續奏效.

之後. 直到 2009 年 Market 等又報道了另一項的臨床Ib 期試驗結果. 6 例手術切除後復發的多形性膠質母細胞瘤患者. Karnofsky 評分≥70. 並且腫瘤切除後腦室未開放. 此次試驗病毒注射分兩次進行. 總劑量為 1 15 × 109 pfu. 首先將 1 5 × 108 pfu 的病毒進行瘤內注射. 然後在第 2 ~ 5 天行腫瘤全切後將餘下的1×109pfu的病毒注入到瘤腔周圍的腦組織. 所有患者在瘤內和瘤周注射病毒後未再接受化療等其他治療. 此次試驗的目的在於: 1檢測病毒直接注入瘤周腦組織的安全性.2檢測一週內患者接受兩次病毒注射的安全性.3檢查腫瘤組織中是否存在 HSV 病毒複製現象.4檢查 G207 注入後是否激發早期的宿主抗腫瘤免疫反應. 結果顯示: 6 名患者中僅有 1 名患者有短暫的發熱等不良反應. 但用類固醇類激素治療後 12 小時得到緩解. 分析認為可能與病毒進入腦室有關.所有病例在影像學上以及實驗室和病理檢查中均未發現有腦炎發生.大部分的病例在最初的 3 個月間 Karnofsky 評分相對穩定. 半數病例還曾一度得到改善.患者的中位生存期是23個月. G207注射後的生存期為6 6個月 (2~20 75個月). 患者的唾液、尿液、結膜及血清中均未檢測到 G207 病毒的存在. 但在腫瘤組織中可以檢測到 G207 病毒複製證據的存在. 同時還觀察到 CD3、 CD8 和 HAM56 陽性的免疫細胞浸潤明顯增多. 研究結果表明: 1在腫瘤組織中和瘤周腦組織中注射 G207 具有良好的安全性和抗腫瘤活性.2病毒在腫瘤內具有複製活性.3多次注射病毒是安全的.4影像和病理都證明具有明顯的抗腫瘤效果.

最近的臨床I期也是由 Markert 等研究完成. 結果發表於 2014 年. 該次研究評估了 G207 聯合放療在治療複發性腦膠質瘤中的作用. 溶瘤病毒 HSV¯1 聯合放療的有效性和安全性已在多種移植瘤動物模型中得到證實. 多項臨床前研究表明. 放療可以有效提高病毒的抗腫瘤作用. 提高病毒在腫瘤細胞中的複製能力. 幫助其在腫瘤細胞中的擴散和提高荷瘤動物的生存期. 在此項臨床I期試驗中. 入選患者為9 例. 其中 7 例為膠質母細胞瘤患者. Karnofsky 評分≥70. 從最初診斷到顱內注入 G207 的中位間隔時間為18個月 (平均: 23個月.範圍: 11~51個月). 患者首先給予1 0×109pfu的G207瘤內接種. 再於接種後 24h 接受 5Gy 的局部放療. 結果顯示. 所有病例都表現出良好的耐受性. 未見有相關腦炎發生.其他實驗室檢查及影像學檢查證實. 病毒具有良好的抗腫瘤效應. 且不存在病毒相關的嚴重不良反應等安全問題. 聯合治療後患者的中位生存時間達到 7 5 個月 (3 0 ~ 12 7 個月. 從接種 G207 到死亡的時間). 這項研究表明 G207 聯合放療治療腦膠質瘤的安全性和療效值得肯定.

二、腺病毒

1、ONYX¯ 015 為條件複製型溶瘤性腺病毒.

由美國 Onyx 醫藥公司研發. 是一種能夠在 p53 基因突變的腫瘤細胞中選擇性複製並裂解細胞的腺病毒. ONYX¯ 015 的臨床試驗首次報道於 1996 年. 用來治療頭頸部腫瘤. 迄今為止. ONYX¯015 的臨床試驗已在諸多腫瘤中展開. 如頭頸部腫瘤、卵巢癌、前列腺癌和肺癌等.

I/II期的臨床研究表明其具有安全性和療效. 成為少數進入III期臨床研究的溶瘤病毒. 膠質瘤中的首次臨床試驗結果由 Chiocca 等於 2004 年發表. 24 例復發的膠質瘤患者. 劑量從 107 pfu 到 1010 pfu. 以劑量遞增方法多點注射到術後瘤腔周圍組織. 24 例患者中. 即使給予最大劑量 1010 pfu 的病例. 實驗室檢查等亦未見有與病毒相關的不良反應發生. 患者的中位進展時間 (median time to progression) 為 46 天 (13 ~ 452 天). 中位生存時間為6 2個月 (1 3~28個月). 說明瘤腔周圍組織注入ONYX¯015對患者的安全性並不構成威脅. 需要指出的是研究中使用的最大劑量 1010 pfu 並非是患者的最大耐受量.

2、攜帶 HSV¯ tk 基因的溶瘤腺病毒 ( oAdv¯ tk) / GCV 前藥治療

Trask 等於 2000 年報道了一項溶瘤腺病毒治療複發性高級別腦惡性膠質瘤的臨床I期試驗結果. 溶瘤腺病毒基因組中 E1A 基因被兩個外源基因片段: 勞斯肉瘤病毒啟動子 (Rous sarcoma virus promoter) 和由其調控的單純皰疹病毒胸苷激酶 (HSV¯ tk) 基因所代替. 構建出複製缺陷型溶瘤腺病毒—Adv RSVtk. 13 例復發的高級別膠質瘤患者平均年齡為50 8歲 (34 8~68 6歲). Karnofsky評分在60~90之間. 9例為多形性膠質母細胞瘤、 1 例為膠質肉瘤、另外 3 例為間變性星形細胞瘤. 從最初診斷到溶瘤病毒治療開始的時間間隔. 膠質母細胞瘤患者平均為 15 5 個月、膠質肉瘤患者為 14 9 個月、間變性星形細胞瘤平均為 74 9 個月. 所有患者都曾做過腫瘤切除術和術後放療. Adv RSVtk 的治療按劑量遞增方法進行. 瘤內單一部位單次注射2×109、 2×1010、 2×1011或2×1012病毒顆粒數 (Vector particles. VP) 的Adv RSVtk. VP與感單位 (infectious unit. IU) 比率為 20∶ 1. 此後 24 小時開始給予藥物丙氧鳥苷 (又稱更昔洛韋. GCV). GCV的給藥劑量為5mg/kg. 靜注. 12小時一次. 共28次. 持續14天. 最後評估Adv RSVtk+GCV療法的安全性. 結果表明. 患者對於低於 2 × 1011 VP 劑量的 Adv RSVtk + GCV 治療. 耐受性良好. 未發生與病毒治療相關的不良反應.而在用最高劑量 2 × 1012 VP 的 Adv RSVtk 進行治療時. 發生中樞神經系統的毒性反應. 出現意識模糊、低鈉血癥以及癲癇發作等症狀或體徵. 13 例患者中有 1 例在治療後病情穩定達 29 2 個月. 2 例無進展生存期超過 25 個月. 10 例在治療後 10 個月內死亡. 其中 9 例源於腫瘤的惡化、 1 例由於敗血症和心內膜炎. 神經病理檢查發現. 腫瘤的注射部位出現空腔、內部發生凝固性壞死. 殘留的腫瘤組織中浸潤有巨噬細胞和淋巴細胞. 在此項研究中. 13 例患者 Adv RSVtk 用量分別為 2 例 2 × 109 . 2 例 2 × 1010、 3 例2 ×1011、 2 例2 ×1012VP. 當發現2 ×1012的劑量有毒性反應時. 其餘4 例採用了2 ×1011的劑量. 提示. 瘤內單次注入 2 × 1011 的 Adv RSVtk 為安全有效劑量.

此後. 又有數項應用 oAdv¯ tk 治療腦惡性膠質瘤的臨床I期試驗報道. Smitt (2003) 等利用腺病毒主要晚期啟動子 (adenoviral major late promoter. MLP) 驅動 tk 基因的表達. 構建了 IG Ad MLPI TK 腺病毒. 同樣用劑量遞增方案治療了 14 例的複發性高級別膠質母細胞瘤. 病毒劑量 4 個組別. 分別是 4 6×108、 4 6×109、 4 6×1010或4 6×1011VP. VP與感單位IU比率為40∶1. 在摘除腫瘤後的瘤床上選擇了 50 個位點進行注射. 然後給予 GCV 治療. 試驗中觀察到. 即使使用最大劑量 4 6 × 1011 VP 的溶瘤腺病毒. 患者也未發生與病毒相關的毒性反應. oAdv¯ tk / GCV 治療後 14 位患者的中位生存期為 4 個月 (1 5~23個月). 其中有4位生存期超過1年. 但後來組織病理學證實其中2例為間變性少突膠質細胞瘤. 1 例為間變型少突星形細胞瘤. 其餘 11 例均為多形性膠質母細胞瘤. 此次的臨床I期試驗中使用的最大劑量 4 6 × 1011 VP. 非患者最大耐受量. 而且未觀察到患者生存期與病毒治療的相關性. Germano (2003) 等應用的攜帶 tk 基因的溶瘤腺病毒. 採用的是 RSV ( 勞斯肉瘤病毒) 啟動子. 11 例復發惡性腦膠質瘤臨床I期試驗以劑量遞增方法進行. 腫瘤摘除後. 瘤床內注射溶瘤病毒. VP∶ IU = 50∶1. 24小時後按5mg/kg、 2次/天、共7天. 靜脈內輸注GCV. 即使使用最高計量5 6×1012VP時. 也沒有發生與病毒相關的毒性反應. 患者自溶瘤病毒治療後的平均生存時間為 58 9 周 (5 ~ 118 周). 由 Judy (2001) 和 Sandmair (2001) 等分別報道的另外兩項臨床I期試驗也都證實了攜帶 tk 基因的溶瘤腺病毒治療腦膠質瘤的安全性. 上述所有針對oAdv¯tk/GCV的安全性評估臨床試驗都表明了這樣一個事實. 就是膠質瘤患者對顱內單一或多位點注射 oAdv¯ tk 具有良好的耐受性. 但限於臨床I期試驗的設計特點. 無法將其與傳統治療方法進行療效對比.

Immonen 等於 2004 年報道了一項隨機對照臨床II期試驗. 36 例原發或復發的惡性膠質瘤. 採用傳統手術方法切除腫瘤後. 其中17例在瘤床內注入oAdv¯tk進行治療. 病毒滴度為3×1010pfu. 餘19例患者為隨機對照組. 結果顯示. oAdv¯tk治療組的平均生存期達70 6±52 9 (SD) 周. 而隨機對照組僅為 39 0±19 7 (SD) 周.中位生存期oAdv¯tk治療組為62 4周. 對照組為37 7周. 相比對照組. oAdv¯tk 治療組的生存期延長具有明顯的統計學意義 (P=0 0095). 同時. 患者對oAdv¯tk具有良好的耐受性. 未見明顯的與病毒注入相關的不良反應發生. 在該項研究中. 著者還將此次研究中的治療組、隨機對照組的生存期與以往研究中的對照組進行了比較. 發現此次設置的隨機對照組平均生存期與以往研究的對照組相比. 差異無統計學意義 (39 0 ± 19 7 周: 36 0 ± 29 9 周).而 oAdv¯ tk 治療組與前期對照相比. 無論是平均生存期的 (70 6 ±52 9 周: 36 0 ±29 9 周)、還是中位生存期 (62 4 周: 30 9 周). 差異具有顯著的統計學意義. 此次的II期臨床試驗. 不僅再次確認了應用 oAdv¯ tk 治療腦膠質瘤的安全性. 也證明了其治療的有效性. 患者的生存期明顯延長.

Chiocca 等於 2011 年報道了另外一項臨床Ib 期試驗. 此次試驗與以往不同. 入選患者為新診斷病例. oAdv¯ tk 治療後給予放療和化療. 在完成試驗的 12 例患者中 10 例為膠質母細胞瘤. 2 例為間變性少突膠質細胞瘤. 以劑量遞增方法術後瘤床內注入 oAdv¯ tk. 最大劑量為 3 × 1011 VP. 隨後給予 14 天的伐昔洛韋治療. 放療在 oAdv¯ tk 輸注後的 9 天內進行. 替莫唑胺在伐昔洛韋治療結束後開始. 患者的總生存期為12 4 個月. 無進展生存期為9 1 個月. 有33%的患者生存期超過2 年. 超過3 年的有25%. 未觀察到與治療相關的毒副作用發生. 12 例患者中有 5 例患者具備 MGMT 的甲基化資料. 其中 2 例為甲基化狀態. 另 3 例為非甲基化狀態. MGMT 的甲基化狀態被認為與替莫唑胺的化療耐藥相關. MGMT 的非甲基化提示預後較差. 但此項研究中可能由於樣本量過少. 並未觀察到 MGMT 非甲基化與甲基化患者預後的不同. 3 位非甲基化膠質母細胞瘤患者的生存時間分別為 6 5、 8 7 和 46 4 個月.2 位甲基化膠質母細胞瘤患者的生存期為 7 7 和 10 6 個月. 此項臨床Ib 期試驗結果提示. 腦惡性膠質瘤新診斷病例術後給予 oAdv¯ tk + 放療 + 化療的方法安全有效. 且與 MGMT 的甲基化狀態可能並不相關.

三、新城疫病毒 (Newcastle disease virus. NDV)

1、MTH¯68/H

MTH¯68/H為一種新城疫病毒的減毒株. 應用於人類腫瘤治療的臨床試驗已開展多年. 目前. MTH¯68 / H 已高度純化為滴度穩定的凍乾製劑. 其細胞毒性至少在 6 種腫瘤細胞中得到驗證. 包括 PC12 大鼠嗜鉻細胞瘤、 B16 小鼠黑色素瘤、 Cos¯7 (SV¯40 轉化的) 猴腎臟腫瘤、 Hela 人類宮頸癌、 MCF¯ 7 人類乳腺癌和 293T 細胞. 而非腫瘤細胞如 NIH3T 小鼠成纖維細胞和 Rat¯ 1 大鼠成纖維細胞. 則對MTH¯68/H的細胞殺傷作用完全抵抗. 不產生細胞毒性反應. 大量的體外實驗提示MTH¯68/H具有直接抗腫瘤和選擇性殺傷腫瘤細胞的作用.體內還可激發宿主的免疫應答反應.

Csatary 等於 1993 年曾報道過一項臨床IIb 期試驗. 針對傳統治療無效的各種高級別惡性腫瘤. 一週 2 次吸入法給予 MTH¯ 68 / N. 患者的生存期、生存質量較對照組等都得到明顯改善. 2004 年該研究小組又發表了一項應用 MTH¯ 68 / H 治療高級別腦膠質瘤的病案報道. 研究始於 1996 年. 治療了 14 例高級別膠質瘤患者. 所有患者在接受治療期間未發現與病毒治療相關的毒副作用發生. 14 例患者中. 5 例病情未能被遏制. 直接死於腫瘤進展.2 例死於與腦腫瘤無關的疾病.其餘 7 例截至發稿前仍存活. 7 例存活中的 3 例由於接受MTH¯68/H的治療時間相對較短. 為4~18個月. 所以難以對MTH¯68/H在其中所起作用進行評估.而另外4例則接受了4~7年的MTH¯68/H治療. 生存時間至發稿時已達5~9年. Csatary (2004) 在病案報道中對這 4 例患者進行了詳細的介紹. 這 4 位患者都是在各種傳統治療無效或病情惡化情況下. 最後將 MTH¯ 68 / H 靜脈內注射作為手術外唯一的輔助治療手段. 截至發稿時已持續達 4 ~ 7 年. 不僅患者的生存期得到延長. 而且生活質量也大幅改善. 幾乎沒有與腫瘤進展相關的症狀和體徵出現. 該結果令人振奮. 但由於樣本量較少和缺乏對照. 還需在廣度和深度上進行拓展研究.

2、NDV¯HUJ

NDV¯HUJ是另一種新城疫病毒的減毒株. 在多種人類和動物腫瘤細胞中具有選擇性細胞毒性作用. 2006 年. 以色列的 Freeman 等將其應用於復發膠質母細胞瘤的臨床I / II期治療. 試驗分成兩組: 第一組: 病毒劑量為 0 1、 0 32、 0 93、 5 9 和 11BIU (billion infectious units. 十億感單位). 按計量倍增方式每個患者完成一個循環的注射後. 再給予3個循環的55BIU的NDV¯HUJ. 每完成一個劑量的注射、每位患者需要證實在沒有發生劑量限制性毒性 (dose¯limiting toxicities. DLT) 時. 才可給予下一劑量的治療. 直至完成 11BIU 劑量的注射. 再給予 3 個循環的 55BIU 的 NDV¯ HUJ.第二位患者從 0 32BIU 的劑量開始. 病毒為靜脈緩慢輸注. 1BIU = 1 × 109 EID50 . 即 50% 被感的劑量. 第二組: 患者給予 6 個循環的 11BIU 靜脈輸注. 所有患者在保證沒有進行性疾病情況下給予維持劑量. 每週 2 次、 11 BIU 的 NDV¯ HUJ 靜脈注射. 有 14 例患者參與了此次試驗. 年齡為 11 ~ 58 歲. Karnofsky 評分在 50 ~ 90 之間. 該試驗中有 11 例患者完成了臨床評價. 中位生存期為 12 周. 未達到患者的最大耐受劑量. 雖有患者出現發熱等. 但證實了 NDV¯ HUJ 病毒反覆靜脈注射治療的安全性和有效性. 該研究為應用新城疫病毒治療難治性高級別惡性腫瘤提供了又一參考和選擇.

四、呼腸孤病毒 (reovirus)

首例應用呼腸孤病毒治療膠質瘤的臨床I期試驗發表於 2008 年. Forsyth 等將 12 例複發性腦膠質瘤患者分成3個劑量組. 1×107、 1×108 或1×109 TCID50. 總體積0 9ml. 立體定向技術瘤內注射. 旨在探討復發性惡性膠質瘤患者顱內瘤內注射呼腸孤病毒的劑量限制性毒性和最大耐受劑量. 每組分別為 3、 6 和 3 位患者. 平均年齡為53 3歲 (40~61歲). Karnofsky評分平均為80 (60~90分). 12個病例中. 9個為膠質母細胞瘤、 2 個為間變性星形細胞瘤、 1 個間變型少突星形細胞瘤. 其中首次復發病例 6 名、二次復發病例 5 名、三次復發病例1 名. 從最初診斷到開始病毒治療的間隔時間平均為12 個月(4 ~61 個月). 臨床試驗結果表明. 所使用的病毒劑量未達到最大耐受劑量. 12 例患者均未發生與病毒治療相關的III或IV級不良事件. 有 10 位患者腫瘤發生進展. 1 位穩定. 餘下的 1 位因有反應未能檢測. 中位進展時間為 4 3 周 (2 6 ~ 39 周).中位生存期為21 周 (6 ~234 周). 6 名患者生存期超過6 個月.3 名超過1 年. 其中包括1 位複發性膠質母細胞瘤患者.1 名患者病毒治療後 54 個月仍存活. 該項臨床試驗結果表明. 未經修飾的呼腸孤病毒瘤內注射對複發性惡性膠質瘤具有一定療效. 並且機體對該病毒具有較好耐受性. 2014 年. Kicielinski 等發表了又一項呼腸孤病毒治療複發性惡性腦膠質瘤的臨床I期試驗結果. 劑量倍增方案. 病毒劑量為1 ×108、 3 ×108、 1 ×109、 3 ×109 和1 ×1010 TCID50. 病毒的注射採用增強對流輸送的方式. 經導管將病毒直接灌注入腫瘤組織內. 注藥時間持續 72 小時. 15 位複發性惡性腦膠質瘤患者. 經活檢證實. 3 例為間變性星形細胞瘤. 12 例為多形性膠質母細胞瘤. Karnofsky 評分在 60 ~ 100 之間. 中位年齡51 52歲 (26 22~76 3歲). 病毒治療後. 中位進展時間為61天 (29~150天). 中位生存時間為140天 (97~989天). 未出現劑量限制性毒性反應. 也未達到最大耐受劑量. 僅有1位患者出現與病毒治療可能相關的 3 級不良反應. 此項臨床試驗再次表明. 即使採用連續瘤內灌注方法. 呼腸孤病毒也是安全有效的治療手段之一.

「連載10」溶瘤病毒治療腦膠質瘤臨床試驗