開欄語

《呼吸界》直播節目「與名醫對話」邀請中日醫院呼吸中心常務副主任曹彬、主治醫師王一民析談基層抗菌藥物的使用。演講過程中，曹彬主任用許多臨床真實案例對行業內濫用抗菌藥物的誤區和亂象進行深入分析。他的痛心疾首、深切擔憂引起了在線同行的熱議和思考，我們在後臺留言區看到，有的同行甚至連看五遍視頻回放。抗菌藥物濫用問題之嚴重已成為業內共識。為此，《呼吸界》推出「抗菌藥物誤區談」系列專欄，把直播中的滿滿乾貨整理成文字與大家分享，此外我們還將陸續邀請呼吸、感染、檢驗、藥學等專業專家就抗菌藥物如何正確使用展開討論。大家可在留言區踴躍發表看法，積極參與並分享。

困擾1：重經驗治療，輕病原診斷

只要病人發熱就選擇抗菌藥物、只要病人發熱持續兩天，體溫不降就更換或增加抗菌藥物。

只要病人白細胞稍微偏高，就認為是感染，就用抗菌藥物，一種藥不行就用兩種藥。

只要病人肺部有陰影，無論病人有沒有發熱、是不是感染，都選擇抗菌藥物。

只要這個病人是重症肺炎，就選擇「任性」的抗菌藥物聯合……

以及這個錯誤流程：發熱→抗生素→繼續發熱→升級廣譜抗生素→繼續發熱→真菌感染→繼續發熱→考慮特殊病原體感染……

反覆呼籲，必須建立整體的臨床微生物思維診治「發熱相關疾病」或「臨床感染性疾病」，而且必須打破感染性疾病用藥為先的思維定式，病原診斷要優於抗菌藥物治療。

幾乎每個星期查房時，我們都會多次向住院醫生講「抗菌藥物不是退燒藥」這句話。「選擇抗菌藥物不是因為這個病人發熱」，沒有樹立這個概念，無法再談抗菌藥物合理應用的問題。

對於一個發熱、肺部有陰影的病人，第一步先判斷髮熱和肺部陰影是不是由於感染造成的，然後再判斷感染是不是細菌感染。

如果病人是感染，但不是細菌感染，是真菌感染，應該選擇抗真菌的藥物；如果病人是病毒感染，應該選擇抗病毒的藥物；如果病人是結核分枝桿菌的感染，那用三代頭孢菌素、四代頭孢菌素，以及其他藥物聯合就都是無效的。這是非常簡單的邏輯問題、非常明白的道理。然而很多醫生只是「說說而已」。

2016年更新我國CAP指南的時候，增加了如下表格，臨床病原學傾向性判斷十分重要，這是最基本的關於肺炎的病原學判斷，很適合基層使用。同時要清楚一種藥物、一個處方不可能適用於所有的肺炎病人：

病原學傾向性判斷是進行抗感染治療決策以及安排病原學重點檢查方向的重要一步

分享一個典型病例

2017年11月，一位70歲女性患者因血糖不好在我院內分泌科治療，入院10余天後出現發熱，咽痛，咳嗽，活動後氣短。

患者血常規：WBC正常，中性粒細胞比例稍高，但淋巴細胞計數減少，降鈣素原正常，CRP正常，胸片紋理增重；應用三代頭孢菌素無效，請會診。

按照經驗，80%的醫生看到病人發熱，馬上就會把抗細菌藥物用上去，而且事實上，這個病人白細胞正常、中性粒細胞比例稍微高一點，但中性粒細胞比例稍高不代表患者就是細菌感染，因為這個病人事實上是淋巴細胞計數下降（很多病毒感染會造成）——中性粒細胞正常、白細胞總數正常、淋巴細胞減少，當然中性粒細胞比例就高了。所以，中性粒細胞比例高不代表細菌感染。

另外，C反應蛋白正常、降鈣素原正常、胸片就是紋理稍微厚一點。會診時，患者已經三代頭孢菌素治療了許多天無效，實際上，這位病人是在住院期間出現了發熱，而那段時間恰好是北京的流感高峰季節，這個病區也有流感病例報道……那麼，看到病人就是流感樣症狀，胸片基本上正常、C反應蛋白正常、憑什麼隨隨便便的把三代頭孢菌素給病人用？

「三代頭孢菌素不是退燒藥」是很簡單的道理。碰到任何一個病人，在醫生非常「任性」的要選擇抗菌藥物的時候，請先自己告訴自己「抗菌藥物不是退燒藥」，可能會節省很多不該用的抗菌藥物。

後來，檢查證實這位病人確實是流感病毒感染。於是停用三代頭孢菌素，改用奧司他韋，很快體溫就恢復正常了。所以發熱不代表細菌感染、抗生素也不是退燒藥。

困擾2：病原學規範送檢無法落地

當懷疑患者是細菌感染時，懷疑這個病人是支原體、衣原體、病毒感染時，必須拿出證據來。要根據病人感染部位，選擇最合理的呼吸道標本、血標本、胸水標本或者其他的組織標本進行病原學檢查。

當不能判斷病人是否感染、屬於什麼感染時，很難準確選擇抗菌藥物時，再高明的醫生心裡也會忐忑。只有拿到病原學檢查結果，根據病原學檢查結果進行治療才能準確用藥。

醫生並不是年資越久，經驗就越多。正確的用藥經驗積累起來的才叫經驗，如果用藥方法是錯誤的、大夫自己都一頭霧水的使用抗菌藥物治療病人，只能越積累越差勁。

比如對於呼吸道病毒來講，採集鼻咽拭子是可行的。但是面對疑似軍團菌感染，我們就不可能只採集一個鼻咽拭子來做軍團菌的核酸檢查。同樣道理，病人發熱，懷疑是膿毒症的病人，不給病人抽血培養是不行的。像系列文章（1）（點擊此處可跳轉閱讀）中的病例，患者本身有先天性心臟病，這次又不明原因的發熱，無論如何，大夫都應該下意識的想到要給病人採集血培養，而且，只要懷疑病人存在系統性感染、懷疑感染不侷限在肺部、不侷限在皮膚軟組織，而是已經引起了全身播散，一定要抽血培養，無論這個病人體溫是多少。有可能這個病人體溫只有37℃上下，但是血培養呈陽性。

尤其是懷疑「感染性心膜炎」的時候，更需要在一天的不同時間點給病人採集血培養，然後來進行病原學判斷。

另外，還要會識別血培養是否汙染：如果培養出G-性桿菌、金黃色葡萄球菌、腸球菌等，多數可以確認是致病菌。但是，如果培養出了凝固酶陰性的葡萄球菌、草綠色鏈球菌，芽孢桿菌等時，就要思考一下是否有可能是在抽血培養的時候，針頭被汙染造成了假陽性，這時候要結合病人的情況和血培養採集的情況來加以判斷。

判斷需要抽兩套血培養四個培養瓶，同時送到微生物實驗室。如果送了四個瓶，只有一個瓶報陽，而且報陽時間較長，那麼一次的凝固酶陰性葡萄球菌陽性就有可能是汙染，因此與微生物實驗室的溝通就十分重要了，哪怕只是詢問培養報陽時間這樣簡單的問題。

一般真正的致病菌報陽時間很少超過48小時，但有些少見病原菌除外。

比如真菌的培養週期較長；還有布氏桿菌，它的培養週期相對來說較長，但是一般細菌，包括大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌、綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌的血培養基本上都在24小時內報陽，這是一個規律。

再來關注這個病例

病人為63歲男性，診斷為成人Still病，糖皮質激素治療過程中出現發熱伴咳嗽咳痰，胸部CT提示雙肺滲出性病變伴多髮結節影；多種廣譜抗細菌、抗真菌藥物治療效果欠佳，外院穿刺病理一無所獲……

在這種情況下，若不知道病原學檢查結果，特別是病人從其他醫院已經治療過一輪、兩輪、甚至多輪後，我們再進行治療的話難度非常大。碳青黴烯類的藥物，甚至抗真菌的藥物都已經用了一遍，病人體溫還是不正常、肺上的陰影還在進一步增加……留給我們的突破口只能是病原學。

而肺組織切片微生物往往能有些發現：

患者在我們醫院做肺組織穿刺，弱抗酸液是呈陽性的，最後鑑定結果是「肺奴卡菌病-亞洲奴卡菌」。

針對這種奴卡菌肺炎，廣譜抗生素全部停掉，首選磺胺類藥物，病人體溫就慢慢降至了正常範圍內。對於一些免疫功能存在缺陷的病人、一些使用初始抗菌藥物治療無效的病人，我們只能夠依靠病原學檢查結果作出判斷。

通過這樣的病例，我們總結了中日醫院肺組織穿刺標本的檢測流程圖：

案例給臨床帶來的啟示

實際上幾年前，我們醫院的胸外科和兄弟科室，拿到肺組織只送病理，不知道送病原學檢查，這樣是不夠的，病理科醫生比較擅長做出「是否是腫瘤」的判斷，但是，如果這個病理結果是良性的，報給我們的就是慢性感染。經常可以看到這樣的病理報告：可以看到正常肺泡結構喪失，有淋巴細胞、漿細胞或者是多核細胞浸潤。

可是當臨床醫生拿到這樣的結果，對下一步的治療沒有任何幫助，我們仍不知道這個病人到底該如何治療，我們只可以高興地告訴病人：「OK，你不是肺癌。」但是該給病人怎麼治呢？病人之前也用過大量的抗菌藥物，該怎麼選擇一個好的治療方案？所以說必須拿到肺組織標本，要麼是經皮肺穿的標本，要麼是胸腔鏡取得的肺組織標本。我們一分為二，一份放到福爾馬林裡面固定，送到病理科做HE染色去判斷是不是癌。另外一份放到無菌的生理鹽水2～3mL中，送到微生物實驗室充分的研磨，研磨後在肉湯增菌情況下去培養可能的致病細菌、真菌和分支桿菌。只有這樣，病人才能夠真正得到結果、有治癒的希望。除了培養外，有時形態對我們幫助也很大，所以除了培養也要要求快速塗片染色。

困擾3：只注重病情，不注重病因

必須要強調，病情重不等於耐藥細菌感染，病情重不等於需要使用碳青黴烯等超廣譜抗生素。

在臨床中有個誤區，判斷出病人是重症感染，我們就重拳猛擊。這個概念實際上一直是有爭議的。回想過去的10～20年，再反省一下「重拳猛擊」這個概念，它是由極個別的歐美講者帶到中國的，可以說是一個舶來品，對這些舶來品我們應該做出一些客觀判斷，何況即使是歐美學者之間也並不互相贊同。

所幸我們已經越來越理性，病人是重症感染，但不代表是耐藥細菌感染。我們所謂的「重拳猛擊」就是拿那些最廣譜的抗感染藥物聯合給病人使用，現在已經越來越認為這是不合理的、不理性的治療。

病情重不代表耐藥，耐藥還有一些其他的危險因素，包括過度抗菌藥物使用、老年痴呆、腦卒中等神經系統疾病、長期居住護理機構等，不僅僅包括病情重（以CURB-65評分評價病情）。很多伴發熱的重症病例誤認為感染：血管炎 腫瘤：肺癌、淋巴瘤（如下面的例子）；急性肺栓塞；肺間質病：COP、皮肌炎等……

誤認為感染的病例

男性，40歲，因咳嗽、咳黃痰2年，發熱5月入院，最高體溫39℃，院外曾先後用多種抗生素、四聯抗癆治療，效果欠佳。

體徵：頸部及鎖骨上窩可觸及腫大淋巴結；血常規：白細胞12.36×10^9/L，N76% CRP7.63mg/dl，PCT（-）；抗SSB+, 抗SSA+, ANA: 1:160

入院後予亞胺培南+莫西沙星治療體溫一度正常，但肺部陰影無吸收。

最終診斷：（頸部淋巴結及肺活檢）霍奇金淋巴瘤

再重複一遍，也就是說，在考慮眼前的病人是不是耐藥細菌感染的高危人群時，很多具體因素是我們要考量的：我們需要詢問病人有沒有結構性肺病、上次住院時有沒有耐藥細菌的定植，最近三個月病人有沒有使用過抗菌藥物、病人是不是居住在養老機構裡邊、是不是長期臥床/生活不能自理/下過胃管？

一個20多歲的小夥子，從來沒有任何基礎疾病、身體棒棒的，最近天氣轉涼以後，突然得了重症肺炎，出現呼吸衰竭，氣管插管、上呼吸機，對這樣一個小夥子，一開始就使用碳青黴烯類藥物或者多個廣譜抗生素藥聯合是沒用的。因為這個男孩根本不可能是耐藥細菌感染，用上碳青黴烯這樣的廣譜抗生素藥物對他來說沒有任何幫助。

所以我們需要理性，即使是對於重症病人，我們也需要分層。分層就是要先看患者是不是重症肺炎，然後再看它有沒有耐藥的風險。如有，就增加針對耐藥細菌的廣譜抗感染藥物，如沒有，就用窄譜抗菌藥物。這需要理性對待。

看看不同病情嚴重程度CAP的致病原構成譜：

一些重症肺炎病例，常見的病原菌也是肺炎鏈球菌，用青黴素類藥物、一代頭孢菌素或二代頭孢菌素就能解決，為什麼要使用碳青黴烯類藥物？另外，亞胺培南和萬古黴素是不能解決嗜肺軍團菌問題的，對這些病人，使用紅黴素和阿奇黴素足夠了。另外，肺炎支原體、肺炎衣原體、鸚鵡熱衣原體都可以引起重症肺炎。這些肺炎我們用大環內酯類藥物完全可以解決。

另外，如果有結構性肺病的、基礎病比較多的病人，在銅綠假單胞菌感染的風險比較高的情況下，需要使用覆蓋銅綠假單胞菌的抗菌藥物。是否要聯合治療，需要根據病情進行評估。

來自英國的研究發現，病毒，特別是冬季的流感病毒、流感病毒高峰過後的腺病毒、還有免疫缺陷病人發生的鉅細胞病毒和副流感病毒、老年病人發生的呼吸道合胞病毒（RSV）病毒，都可以引起非常非常嚴重的併發症。

英國CAP研究文獻複習：軍團菌是ICU重症CAP的重要致病原：

這種嚴重病毒感染的病例，應該多花點時間和精力去鑑別這個病人是流感病毒、腺病毒、RSV、還是副流感。而不是一味地調整抗生素治療。如果真是流感病毒，那就早用抗流感病毒藥物；如果真是腺病毒肺炎，那就早早的把西多福韋這種抗病毒藥物給病人用上。早用抗病毒藥物，縮短病毒排毒時間，這個病人存活的機會就多一分。否則，抗菌藥物不停的升級換代，耽誤了病人最佳的治療時機，最後病人就會死亡，咱們有很多慘痛的教訓。

另外，支原體肺炎很多都是輕症的，但是也有重症肺炎，所以常見病原菌感染也會有非典型表現，這裡面的病情嚴重不適出現了病原學變化，沒必要調整抗生素方案：

上面病例的患者是支原體肺炎引起的溶血性貧血，血色素從正常一直掉到了30～40g/L，又出現了嚴重的溶血性貧血。雖然感染在控制，但是他的白細胞進行性上升，從正常值升到五六萬……在這種情況下不需要調整抗生素方案，只需要針對併發症進行治療。

嗜肺軍團菌也可以引起重症肺炎。我們在臨床當中鑑別時，就要看一下這個病人有沒有意識障礙。一個平時意識比較正常的成年人發生肺炎以後出現了意識障礙，包括語無倫次、不能正常交流、甚至言談舉止出現了失常。這時候就要考慮有沒有嗜肺軍團菌肺炎的可能。

例如這位患者，雙肺的出現大片滲出和實變影。這個病人最後通過尿檢發現抗原是陽性的，加用了喹諾酮類藥物後緩解：

免疫缺陷人群往往引起重症肺炎。對於免疫缺陷人群，考慮的要更多一些，除了CAP 常見病原體之外，肺孢子菌、鉅細胞病毒感染，流感流行季節的流感病毒感染、腺病毒，這些都要重點考慮……

具體內容，請期待下一期「抗菌藥物誤區談」。

參考文獻

[1] Liapikou A etal. Expert Rev Respir Med. 2014;8(3):293-303.

[2] Torres A et al.Eur Respir J. 2015;45(5):1353-63.

[3] Cillóniz C, et al.Thorax.2011;66(4):340-346.

[4] Thorax 2009;64(Suppl III):iii1–iii55.

（未完待續）