他汀是預防和治療心血管疾病的基石，安全性和耐受性良好。雖然他汀相關的肌肉不良反應少見，但卻直接影響患者的生活質量，影響患者用藥的依從性，影響臨床預後。且與他汀相關肌病受到醫患雙方的高度關注。
一. SAMS定義
歐洲動脈粥樣硬化學會（EAS）的共識指出，他汀相關的肌肉症狀（SAMS）定義是依據患者症狀和肌酸激酶（CK）升高幅度來進行分類。CK水平正常或輕微升高的肌痛者，可能與他汀治療相關，但因果效應並不確定。CK水平中度升高伴有肌肉症狀，常常是由於體力活動，但也有可能與他汀有關。橫紋肌溶解症是指有肌肉症狀、CK水平達到正常值上限的40倍、有潛在腎損害，和（或）肌紅蛋白尿。
二. SAMS臨床特徵
他汀類藥物誘發的肌痛和肌病通常表現為對稱性近端肌無力和（或）疼痛。也可能有肌肉壓痛和功能障礙，如手臂抬舉過頭困難、從坐位起身困難或爬樓梯困難；患者常描述這些症狀為乏力或疲倦。非對稱性不適較為不常見。其他症狀包括痛性痙攣，如夜間痛性痙攣和肌腱疼痛。部分患者血清肌酸激酶（CK）升高。
肌肉症狀通常在開始使用藥物後數週到數月內出現，但也可能發生在治療期間的任何時候。停藥後經過數日至數週，肌痛和肌無力症狀緩解，血清CK濃度恢復正常。
三. SAMS臨床分級
"2014年美國國家脂質協會他汀類藥物肌肉安全性工作組"將他汀藥物相關肌肉不良事件的分級，按照輕重程度分為5級。
（1）肌痛
包括肌肉鈍痛、痠痛、僵硬、壓痛或者運動時或之後即刻痛性痙攣，而CK水平正常。肌痛症狀可被描述為與病毒性綜合徵類似的肌痛症狀。
（2）肌病
非疼痛引起的肌無力，伴或不伴有CK升高。
（3）肌炎
肌肉炎症。
（4）肌壞死
與未使用他汀類藥物治療的基線CK水平相比，或者對年齡、種族、性別進行校正後的正常上限相比，肌酶升高分為以下三個等級。
輕度：CK升高至3~10倍。
中度：CK升高至10~50倍。
重度：CK升高至50倍或以上。
（5）臨床橫紋肌溶解
肌壞死伴肌紅蛋白尿或急性腎衰。
四. SAMS影響因素
（1）高齡患者（尤其大於80歲）、女性多見；
（2）體型瘦小、虛弱者多見；
（3）多系統疾病，如慢性腎功能不全尤以糖尿病腎功能不全者多見；
（4）多種藥物合用
包括二甲苯氧庚酸、大環內酯類、唑類抗真菌藥、環孢黴素、CYP450抑制劑以及複方藥物如維生素、礦物質、草藥。
（5）特殊狀態如感染、創傷、圍術期、強體力勞動；
（6）與特殊藥物聯用或酗酒；
（7）應用大劑量、高強度的他汀；
（8）特殊人群
包括甲狀腺功能減退、肌酸激酶（CK）升高病史、既往服用降脂藥物出現肌痛、肌肉症狀家族史以及治療過程中出現無法解釋的肌肉痙攣等。
（9）遺傳因素
有機陰離子轉運多肽1B1（0ATP1B1）因單核苷酸多態性引發功能缺陷，可致他汀藥效及毒副作用存在個體差異，已明確為重要遺傳影響因素。此外，細胞色素P450酶系、腸P-糖蛋白編碼基因和輔酶Q10代謝相關基因的遺傳變異都能直接影響他汀的分解代謝，造成個體易患SAMS。
五. SAMS評估
1. 他汀停藥後症狀改善
停用和再次啟用他汀是確定他汀不耐受的主要策略。新聞和互聯網上的他汀不良事件報道已經對該類藥物的合理使用產生了不好的影響，或者反安慰劑效應。診斷真正的他汀不耐受需要通過安慰劑對照評估，但這在日常臨床工作中是不切實際的。
肌肉症狀的特徵、開始時間和消失時間對評估肌痛非常重要。下面這些情況不太可能是他汀不耐受：（1）服藥後立即出現症狀，停藥後數分鐘至數小時內消失；2）停藥後12周內症狀不改善或消失；（3）停藥後>12周，症狀仍不改善或消失；（4）與其他降脂藥或其他類型的藥物合用時出現的症狀。
2. 臨床工具
美國脂質學會（NLA）提出了SAMS臨床指數（SAMS-CI），將真正的SAMS分類為很有可能（9~11分）、可能（7~8分）和不太可能（<7分）三類。SAMS-CI<7分對不太可能為真正SAMS的陰性預測值為91%。
表1. 他汀肌痛臨床指數評分
六. SAMS管理
1. 治療期間患者報告肌痛等症狀時的處理
①若患者主訴有肌肉症狀，應及時檢測CK，並與治療前CK水平相比較。甲狀腺功能減退者易發生SAMS，故對於有SAMS的患者還應檢測促甲狀腺激素水平；
②若患者有肌肉觸痛、壓痛或疼痛，伴或不伴CK升高時，應先排除常見的原因，如運動和體力勞動；
③當患者有肌肉觸痛、壓痛或疼痛，CK不升高或中度升高（參考值上限的3~10倍）時，應加強隨訪，每週檢測CK水平，直至排除藥物作用或症狀惡化。如果連續檢測CK呈進行性升高，應慎重考慮減少藥物劑量或暫時停藥，然後決定是否或何時再開始治療；
④一旦患者發生橫紋肌溶解，應立即停止他汀類藥物治療，必要時住院行水化治療。一旦患者恢復，應重新、仔細評估他汀治療的風險-獲益情況。
2. 對服用他汀曾出現過SAMS患者的處理
（1）EAS推薦
如果停用他汀後症狀消失或CK恢復正常，應考慮低劑量同樣他汀治療或換用另一種他汀。如果耐受，可以逐漸上調劑量以獲得LDL-C靶目標，或儘可能降低LDL-C直至出現最輕的肌肉症狀。如果這些治療策略不能耐受，可考慮隔日用藥或每週兩次用藥，以獲得LDL-C目標值。通常，較低劑量、高強度、半衰期長的他汀更合適。
EAS具體方案為：如果確定患者有SAMS，第一步是在停用他汀2周至4周後，重新給予患者另一種他汀，使用常規劑量。如果重新給藥的患者仍然不能耐受他汀，醫生應該繼續嘗試，使用低劑量強效他汀，如阿託伐他汀或瑞舒伐他汀，或者建議患者隔日服用他汀，或者每週服用兩次他汀。如果仍然不成功，接下來可能需要再嘗試最大可耐受劑量的他汀，加用其他降脂藥物，特別是加用依折麥布，使LDL-C達到目標水平。如果他汀治療仍然不成功，醫生可以考慮在依折麥布基礎上加用貝特類藥物，或加用膽酸螯合劑，不過貝特類藥物中不要使用吉非貝齊。
（2）中國他汀類藥物安全性評價專家組推薦
①更改他汀種類
對SAMS易感或停用後再次接受他汀治療的患者，儘量選用誘發SAMS可能性相對較小的他汀類藥物。
②調整藥物劑量
強化治療過程中，患者若出現相關肌病，可適當減少藥物用量並嚴密觀察臨床症狀及實驗室指標變化。
③間斷給藥
瑞舒伐他汀和阿託伐他汀的半衰期相對較長，約15~20小時，為間斷用藥治療提供可能。
④藥物聯合治療
在他汀的基礎上加用其他調脂藥如依折麥布、貝特類、緩釋型煙酸等，不僅能達到全面調脂的目標，還能減少單獨他汀治療的藥物用量，降低相關肌病的發病率。
3.將生活方式改變作為降低LDL-C的一線治療
良好的生活方式包括健康飲食，保持正常體重，避免菸草製品和規律運動。生活方式改變對不能耐受治療的SAMS患者尤為重要。
需要注意的是，患者服用他汀後出現的肌肉不良反應並不全是SAMS，在因SAMS而停用他汀前，醫生需要明確肌肉相關事件是否是由藥物引起。有研究顯示，因副作用而停用他汀的人群中，有超過70%的患者可以成功使用另一種他汀。EAS建議，醫生需要嘗試、嘗試、再嘗試使用他汀，需要強調他汀治療的強大心血管獲益，解釋他汀治療的長期安全性和有效性。因此，在臨床工作中，醫生要與患者進行充分有效的溝通和解釋，打消患者的疑慮，提高他汀治療依從性。
參考文獻
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4.Statin Intolerance: Not a Myth. ACC. Aug 12, 2015
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編輯 劉明玉┆美編 柴明霞┆製版 劉明玉