隨著成都倍特、廣生堂、齊魯製藥替諾福韋的相繼獲批，備受關注的替諾福韋首仿之爭終於告一段落。商場如戰場，每個品種上市的背後都瀰漫著看不見的硝煙，替諾福韋上市背後又有過哪些艱辛的博弈？小編今天在這裡略作回顧，以向書寫這段歷史，見證行業變遷的醫藥從業者表示敬意。
01、替諾福韋為什麼火？
中國是公認的乙肝大國，有9300萬乙肝攜帶者，2200萬乙肝患者。按照患者每年治療費用5000元，滲透率10%保守計算，乙肝患者的年治療費用約為110億。2016年正大天晴潤眾（恩替卡韋分散片）單一品種銷售額為35億港幣，由此可見中國乙肝市場潛力非同一般。
正大天晴潤眾歷年銷售額（百萬港元）
慢性乙肝目前無徹底治癒療法，主要抗病毒藥物有注射用的干擾素α、聚乙二醇干擾素α，以及口服核苷類藥物拉米夫定、替比夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替諾福韋二吡呋酯。
在這些藥物中：干擾素類藥物給藥不便，不良反應明顯，市場提升空間有限；拉米夫定耐藥問題日益凸顯；阿德福韋酯耐藥率較低，但抗病毒作用弱，常用於拉米夫定耐藥患者；替比夫定在耐藥和抗病毒作用方面均無明顯優勢，一直不溫不火。口服抗病毒藥物恩替卡韋、替諾福韋酯憑藉給藥方便、強效、低耐藥的優勢而被全球各大指南推薦作為乙肝治療的一線長期治療藥物。
與恩替卡韋相比，替諾福韋耐藥性更低，且與拉米夫定、替比夫定等無交叉耐藥位點、並可用於妊娠患者，成為國內乙肝市場的兵家必爭之地。
不過替諾福韋有一定的腎毒性，吉利德在2016年又上市了TAF， TAF具有較高的血液穩定性，在劑量低於替諾福韋十分之一（25mg/300mg）的情況下就能發揮與後者相似的療效，提高了安全性（見：喜訊！史上最好的乙肝新藥Vemlidy（TAF）獲批上市）。
目前TAF還沒有在國內上市，正大天晴已申報了TAF的改良型產品（見：從首個2.1類新藥「艾酚福韋」看正大天晴的改良創新之路），TAF或將成為乙肝市場的下一個熱點。
02、替諾福韋申報註冊背後的玄機
醫藥魔方曾多次介紹過，替諾福韋2008年以艾滋病身份進入中國， 2013年8月1日獲批乙肝適應症，正大天晴、成都倍特、廣生堂、齊魯製藥等企業的TDF最早申報時間在2008-2014年之間，於是就是出現了註冊分類不同的情況。
各省藥監局對於這種情況下的藥品申報的處理方式也不盡相同，在某些省，只有申報了6類（艾滋病）才能申報3.4類乙肝適應症，有的省局1個受理號可以同時搭載艾滋病和乙肝兩個適應症（成都倍特就屬於這種情況）。有的省局則允許3.4類的單獨申報。廣生堂因為改了劑型則按照原註冊分類3.1類申報了乙肝適應症、按照原註冊分類5類申報了艾滋病適應症。
從某種程度上而言，註冊分類在一定程度上左右了不同廠家替諾福韋上市時間的先後。
替諾福韋的主要申報廠家
上圖回顧了國產替諾福韋上市爭霸賽中的主要玩家及其申報歷程。
事後來看，表現最不盡人意的要數肝病龍頭正大天晴。正大天晴不管是6類還是3.4類申報均算得上是最早，但最終3.4類和6類申報均撤回，目前只有一個4類申請正在審評中。
上市最順利的要數成都倍特，雖然註冊分類顯示是3.4，但最終只憑借BE就完成了註冊，而且是先借助艾滋病優先審評政策率先上市艾滋病適應症，再通過補充申請增加乙肝適應症，可謂順風順水（見：替諾福韋首仿的上市疑雲）。
上市最艱辛的要數廣生堂，作為3.1類新藥，完成了320例患者的隨機、雙盲、大型臨床試驗，臨床研究歷時5年，投入超過5000萬元，當然還包括打贏與原研廠家Gilead的專利官司，為所有國產替諾福韋上市鋪平道路……（見：替諾福韋乙肝首仿上市！造福中國患者），廣生堂的替諾福韋最終贏得乙肝首仿身份實屬不易。
最幸運的要數齊魯，雖然申報時間上相比正大天晴、安徽貝克要稍晚了些，但隨著這兩家公司的先後失利，齊魯的6類仿製藥成功上位。有意思的是，其實齊魯的6類仿製上市申請（2013/9/30）要早於成都倍特3.4類（2014/8/5）和廣生堂3.1類(2014/7/23)的上市申請。
03、誰是乙肝首仿？
2016年11月，成都倍特替諾福韋二吡呋酯片獲批上市，成為國內TDF的首個上市廠家，不過這個首仿僅批准了HIV感染（艾滋病），並不包括乙肝適應症。誰將成為替諾福韋乙肝適應症的首仿廠家成為大家關注的焦點。
5月23日，朋友圈幾乎同時出現了廣生堂替諾福韋上市、成都倍特乙肝適應症補充申請獲批的生產批件，而此時也傳出了齊魯替諾福韋獲批上市的消息，那麼究竟誰才是乙肝適應症的首仿呢？
從CFDA查詢結果可以看出，廣生堂3.1類申報受理號制證完畢的時間為5月23日 14:06:35，成都倍特補充申請制證完畢的時間為5月23日 14:07:34，齊魯6類申報制證完畢的時間為5月23日13:46:37。
儘管齊魯制證完畢的時間相對最早，但據瞭解齊魯此次獲批的適應並非乙肝，也就是說廣生堂以一分鐘的優勢險勝成都倍特，成為替諾福韋乙肝適應症的首仿廠家。
現在看來，誰是乙肝首仿已不重要，後續企業如正大天晴、安徽貝克的產品距離上市也已不遠，替諾福韋的市場劃分更多還是依靠公司的整體實力。再次釐清首仿問題，主要也是為了向大家說明藥品註冊背後的複雜性。
04、廣生堂的替諾福韋是3.1類還是5類？
吉利德廣生堂替諾福韋原研為片劑，廣生堂替諾福韋膠囊在改劑型後分別按照3.1（乙肝適應症）和5（艾滋病適應症）進行了申報，其中5類的生產申請受理號CXHS1300370在2015年12月15日撤回。
根據廣生堂5月24日發佈的獲批公告，其富馬酸替諾福韋二吡呋酯獲批的受理號是CXHS1400157，註冊分類顯示為原化學藥品第5類。
廣生堂公告中的批准情況
而根據CDE公示信息，CXHS1400157的註冊分類卻是3.1類，而且廣生堂也是按照3.1類申報的要求做了大臨床。廣生堂的公告和CDE中，同一受理號卻有不同的註冊分類，原因尚不明瞭。
05、國產替諾福韋上市，造福中國患者
在以廣生堂為代表的企業打贏與Gilead的專利官司後，國產替諾福韋上市已無障礙，GSK在與國家進行價格談判時不得不大幅降價，替諾福韋原研藥韋瑞德的月均藥品費用從1500元降至490元，降幅67%，成為普通中國乙肝患者能夠消費得起的平民藥。
不過原研產品留給國產替諾福韋的價格空間並不大，根據重慶市最新中標價格顯示，成都倍特替諾福韋中標價為456元/盒（0.3g*30）。相比原研也只便宜了7%。其他廠家替諾福韋仿製藥如何定價，我們拭目以待。
儘管替諾福韋複雜的藥品註冊形勢背後是不同廠家在遵守藥品註冊法規的前提下圍繞自己的利益訴求而進行的一場“智鬥”，但我們還是應該看到國內企業在打破原研壟斷方面付出的努力，看到國家藥品監管機構勇於變革不斷完善監管政策的魄力，最終受益最大的還是患者。
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