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替諾福韋酯( tenofovir disoproxil fumarate ，縮寫TDF，商品名VIREAD® )是一種核苷酸類逆轉錄酶抑制劑，以與核苷類逆轉錄酶抑制劑類似的方法抑制逆轉錄酶，從而具有較強的抗乙型肝炎病毒和艾滋病毒活性。。

VIREAD® 中起作用的成分是替諾福韋，但替諾福韋是一種無環的5’-單磷酸腺苷類似物，口服吸收較差，而酯化的替諾福韋 - TDF口服吸收率明顯提高，並能提高細胞對其的攝取。替諾福韋酯(TDF)是替諾福韋雙異丙酰氧基甲酯延胡索酸鹽，是替諾福韋的酯類前。

替諾福韋幾乎不經胃腸道吸收，因此進行酯化>成鹽>成為替諾福韋酯富馬鹽酸。替諾福韋然後被轉變為活性代謝產物替諾福韋雙磷酸鹽。給藥後1～2小時內替諾福韋達血藥峰值。這也是現代分子生物醫學在提高藥物的生物利用度(drug bioavailability)的一個寫照(Portrayal)。

替諾福韋和替諾福韋酯結構式

在臨床和大規模單雙盲試藥中顯示，對核苷類逆轉錄酶抑制劑敏感性下降的大部分毒株，對替諾福韋有響應。對替諾福韋敏感性下降或對核苷類逆轉錄酶抑制劑敏感性交叉下降的可能性較小。

比如：對HBV來說，TDF對野生型HBV、ADV(阿德)耐藥株、 LAM(拉米)耐藥株均有很好的抗病毒效益。TDF已經作為HIV聯合用藥，治療乙肝的一線用藥或耐藥後的補救計劃藥物。 此外，在Off-Label處方上也廣泛應用。(Off-Label - 處方用藥在未經FDA 批准的臨床適應症上，比如，此前未上市的阿德，目前用於HBV治療的Truvada – 內含300毫克TDF，TDF在兒童和青少年中的使用等…。)

但是，在研究和臨床中使用TDF的過程中發現服用替諾福韋(tenofovir)後部分人可能會產生骨質方面的不良反應。這種不良反應與缺乏維生素D患者的反應類似 - 即骨骼缺鈣和骨密度降低。

為什麼會有這種現象呢?

我們知道，人身上有許多骨頭，形狀各異，看上去堅固結實，似乎一成不變，但實際上骨細胞在人的一生中一直參與各種新陳代謝的過程(不停的更新)，經歷了骨的不同的生長時期。從構造上來說，骨是由許多骨細胞所組成，在靠近骨髓腔附近，有一種骨細胞叫成骨細胞，它在外力的刺激下會不斷地長出新的骨細胞。在成骨細胞周圍，還有一種破骨細胞，它的作用是不斷重吸收骨細胞。這兩種細胞的關係正好比要造一幢新房子，就要把原來的舊房子拆除，才能騰出地方蓋新房子。

在健康的人體中，在某種信號互通和協同下，成骨和破骨正好達成動態平衡(得與失或製造與破壞)，這樣就維持了骨組織的正常代謝。通常，這種平衡要在人老了以後，或婦女絕經後才會顯著失去，造成骨密度減低，導致骨質疏鬆。

目前人們還不能100%瞭解TDF或Trvada使用中確切造成骨質密度減低和骨質疏鬆的機制和原因(這裡不多說)，但可能因為涉及細胞DNA的合成和基因表達被擾亂。

比如：TDF造成線粒體功能障礙，TDF是磷酸可增加細胞壓力造成細胞凋亡，或腎功能減退致使腎小管上皮細胞從尿中過濾再吸收碳酸氫鹽的失敗會導致尿中碳酸氫鹽的浪費等。進一步弄清楚替諾福韋介導骨質流失的機制將有助於發展輔助治療，以減少替諾福韋相關的骨質密度的損失。

作為TDF靶標的破骨細胞

A)骨組織，成骨細胞和破骨細胞。 TDF磷酸形態，與骨組作用。 破骨細胞的骨吸收會導致TDF的優先攝取。

B) TDF的影響破骨細胞的DNA合成和基因表達。破骨細胞吸收TDF後，TDF可以靶標細胞核和線粒體，在那裡，它可能直接或間接利用4中方式擾亂DNA合成：

1)摻入和DNA終止鏈;

2)DNA損傷;

3)變更脫氧運輸，和/或4)核苷酸池失衡;

TDF對細胞DNA合成的影響會導致基因表達的改變(造成成骨細胞不能正確接到破骨細胞被破壞的信號啟動製作骨細胞，失去平衡)

最重要的是，慢性肝病患者本來就容易發生骨質疏鬆。慢性肝病患者由於維生素D代謝異常，鈣吸收不良等因素，更易繼發骨質疏鬆，其中以原發性膽汁性肝硬化、酒精性肝硬化、慢性乙型肝炎、肝炎後肝硬化最為常見。因此，慢性肝病是發生骨質疏鬆的危險因素之一。

所以，存在骨密度下降和骨質疏鬆隱患和狀況的慢性肝病患者，如果服用替諾福韋，特別是長期服用替諾福韋，治療期間應注意密切監測。

檢查排除骨質疏鬆的最好方法是測量骨密度。特殊的X光機器(DEXA)幾分鐘就能知道結果。

骨密度下降的早期發現是預防骨質疏鬆，骨折，提高患者生命質量的重要步驟。尤其是，除服用替諾福韋外，對於曾經發生脆性骨折，絕經後，需長期使用糖皮質激素治療(>3個月)，初次診斷PBC、肝硬化患者、肝移植術前/後患者，均應檢測骨密度，具有上述危險因素而骨密度正常者應2-3年後複查，應用大劑量糖皮質激素者，應1年後複查。

另外，服用核苷類似物藥物時候應定期檢查血磷。在這一點上亞太地區指南說得還不夠全面，服用阿德福韋和替諾福韋期間監測血磷比監測腎功能更重要。血磷下降往往發生在腎功能異常之前，發現血磷降低後，及時補磷治療，有利於減輕腎損害。

作為肝病醫生和患者，在慢性肝炎肝硬化患者治療隨訪管理中，應該注意骨質疏鬆狀況，及時治療，提高生活質量。即使沒有替諾等藥物造成的副作用，肝病患者也需注意維他命D的攝取，晒太陽，補鈣和骨質問題。