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替諾福韋（TDF）較恩替卡韋（ETV）能更好地抗乙肝相關肝癌的發生？
作者丨陳徐佳
來源丨醫學界消化肝病頻道
目前國內外推薦恩替卡韋（ETV）和替諾福韋（TDF）作為慢性乙型肝炎(CHB)患者的一線治療。二者在達到替代終點包括病毒學反應方面具有類似的療效，可抑制HBV-DNA複製和轉氨酶復常，並有良好的安全性和耐受性[1-3]。
然而，目前尚不清楚這些治療藥物是否與臨床結局具有相關性，尤其是肝細胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC)的發生率，除了肝硬化失代償患者，目前尚無ETV和TDF療效相比較的隨機對照試驗研究。目前研究表明，與未抗病毒治療的CHB患者相比，使用ETV或TDF抗病毒治療可降低CHB相關HCC的發病率，且並未發現這兩種一線藥物之間的差異性。
然而近期的一項為期4年的回顧性隊列研究提出了不一樣的研究結果：Choi 等[4]納入24156例CHB患者，其中接受ETV治療11464例 、TDF治療12692例 ，最終發生HCC984例，住院CHB患者2701例，接受恩替卡韋治療1560例，替諾福韋1141例，最終發生HCC154例。
2701名CHB患者，平均年齡為48.8歲±10.5歲，1657名患者中61.3%為男性，替諾福韋治療組的HCC年發病率0.64 / 100人年 （person-years ，PY）明顯低於恩替卡韋組1.06 / 100PY。經多因素調整分析，與ETV治療組相比，替諾福韋治療可顯著降低HCC風險( HR0.61，95% CI 0.54-0.70)和全因死亡率或移植率(HR 0.77，95% CI 0.65-0.92)。
該研究評價了核苷或核苷酸類似物（NA/NAs）與HCC發展之間的聯繫，結果發表於2018年10月《JAMA Oncology 》。研究認為TDF治療組的HCC風險始終比ETV治療組低35%左右，這種聯繫持續存在，即使是肝硬化狀態下。
Choi等在研究中觀察到調整後的HCC危險比，其他隊列研究需要超過200例的HCC患者才能檢測出ETV和TDF發生HCC風險的差異性。因此，由於目前最大的研究僅有56例HCC病例，其他8項早期的研究可能無法檢測出抗病毒藥物與HCC發病率之間的差異性。
此外，肝癌發病率的差異是由殘餘混雜因素造成的，這是所有觀察性研究的侷限性，此項研究中Choi採用了一種多因素分析，包括多個亞群分析、使用傾向性評分和競爭風險，並通過疾病嚴重程度和病毒學應答進行驗證。值得注意的是，這些細微的調整可能影響ETV和TDF相關HCC的發生率。
該研究提出了抗病毒藥物的新挑戰，隨著目前研究的更新，提出疑問：當前的CHB治療指南是否應該更新？TDF較ETV是否具有更好的抗HBV相關肝癌的發生？這其中的生物機制如何？
這裡，旨在通過以下7個方面，闡述目前存在的問題。
01
首先，目前的研究方法不利於反應真實世界抗病毒藥物類型和HCC之間的聯繫。
理想情況下，隨機對照實驗證據級別最高，可反映真實世界抗病毒療效，為抗病毒藥物類型和HCC之間的聯繫提供更有力的證據，ETV耐藥率的降低和增加可能是不可測量的混雜因素，可能是導致治療開始後2年HCC發生率差異的原因。
隨機研究設計將有助於克服這些挑戰，然而這樣的研究似乎不太可能，至少在短期內如此，我們仍提倡觀察性研究，使用肝病嚴重程度、病毒學反應相關數據，並堅持監控，來評估抗病毒藥物類型和HCC之間的聯繫這一重要問題。
02
其次，堅持抗病毒治療和監視項目可能影響了肝癌的發病率。
尤其是拉米夫定普遍使用的國家，這一類人群隨著時間的推移，拉米夫定耐藥後使用ETV的患者病毒學突破的風險增加，可能導致HCC發生高風險，這反過來又會影響肝癌的風險。Choi研究中，接受ETV治療(12%)較TDF(0.2%)改變方案的比例顯著提高，因此，治療方案也可能影響肝癌的發病率。CHB患者規律監測，從一定程度上提高了HCC的早期檢出率，因此影響HCC年發病率。
03
目前尚無替代治療，抗病毒治療仍是預防HCC的關鍵。
目前國內外指南均推薦TDF、ETV作為CHB抗病毒的一線治療，且目前研究表明，與未抗病毒治療的CHB患者相比，ETV或TDF可降低CHB相關HCC的發病率，關鍵在於治療過程中如何獲得持續病毒學應答並維持HBV-DNA水平低於檢測下限 。只要未達到病毒學突破，目前HBV治療指南不建議在一線藥物治療中更換或添加另一種抗病毒藥物。
HBV的自然史研究表明，HCC在HBV DNA水平為20萬IU/mL或更高的人群中風險最高。但與正常對照組與HBV DNA水平低於2000 IU/mL的治療組，二者的HCC發生率沒有統計學差異[5]。
韓國對接受ETV治療的CHB和肝硬化患者進行了長達5年之久的跟蹤隨訪，隨訪發現，持續或間歇性HBV DNA病毒載量低於2000 IU/mL的患者，與長期無法檢測到HBV DNA <12 IU/mL的患者相比，其HCC發病率要高出2.2倍，儘管尚未在肝硬化患者得到證實[6]。
04
缺乏縱向的病毒學應答觀察研究。
清除肝炎病毒可能改變肝內環境影響HCC發生的風險，儘管病毒和抗原的快速下降可能比特定藥物類型(核苷vs核苷酸)更重要。今後的研究不僅要關注接受抗病毒治療的病毒學應答情況，還要注意後續的持續抗病毒期間縱向的病毒學應答，關鍵在於找出TDF在降低HCC風險方面優於ETV的證據支持。
05
HCC的發生率是否隨著抗病毒時間延長而增加？
假設該研究結論成立，那麼隨著藥物暴露時間的延長，HCC發病率將會逐年上升，這一猜想並未在研究中得到證實。Choi等通過4年多的隨訪觀察研究並沒有提供HCC的年發病率，但是接受抗病毒治療的患者，HCC發病率並沒有增加。
另一項韓國近2000例CHB接受ETV治療的隊列研究，在治療的前5年，HCC年發病率與接受5年ETV治療暴露後的發病率相似(2.29% vs1.66%，P=0.22)[7]。因此，HCC的發生率並未隨著抗病毒時間延長而增加，目前TDF較ETV具有更好的抗HBV相關HCC證據不足，HCC的發生率並未隨著抗病毒時間延長而增加。
06
HCC的發生率與是否與肝硬化相關？
Jung Gil Park 等2017年發表於International Immunopharmacology雜誌的一項關於ETV 、 TDF療效的meta分析， TDF在3個月內療效優於ETV，但TDF在6個月的治療時間內在病毒抑制和肝功能改善方面可能不如ETV，且TDF與ETV長期療效和治療HBV相關肝硬化方面無顯著差異[8]。
此外，一組納入1900多CHB白人患者研究中，長期治療或TDF中位隨訪6年無肝硬化的患者，其HCC發生率與5年後相似，而肝硬化患者在治療5年後HCC發生率明顯下降[9]。
在一項失代償肝硬化患者的研究中，持續性病毒應答即HBV DNA<20IU/mL與次級病毒學應答（20IU/mL<HBV DNA<2000)，在10年內影響CHB患者的非移植生存率，但不影響HCC發生率[10]。肝硬化是發生HCC的主要驅動危險因素，且獨立存在於有效的抗病毒治療，因此肝硬化可能是影響HCC發生率的獨立混雜因素。
07
抗病毒藥物本身是否具有致癌效應？
目前沒有臨床研究證據支持ETV具有致癌傾向，而研究觀察到的ETV和TDF與HCC發病率之間的差異，具體機制仍然不清楚。 Choi等認為ETV可能致癌和/或核苷酸類似物可能誘導產生更高的腫瘤細胞因子。ETV可能致癌的假設是基於接受高劑量ETV治療的大鼠實驗，但該研究侷限於臨床前期階段，目前尚無人類相關數據支持這一觀點。
綜上，目前國內外指南一致推薦安全有效的口服抗病毒藥ETV、TDF作為CHB的一線治療藥物。為一名CHB患者制定治療方案時，需綜合考慮患者病史、用藥治療史、共患疾病包括腎臟疾病或人類免疫缺陷病毒以及成本、安全性和可及性，長期抗病毒治療和有效病毒應答是預防肝及肝外相關併發症的關鍵。儘管Choi等首次表明TDF在HCC預防方面比ETV有優勢，但是考慮到觀察性研究具有侷限性，受ETV耐藥率、治療基線是否存在肝硬化以及篩查監控等方面的影響。因此，這項研究不應導致選擇TDF而不是ETV的廣泛式轉變。
參考文獻：
1. Terrault NA, Lok ASF, McMahon BJ, et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance.
Hepatology. 2018;67(4):1560-1599. doi:10.1002/hep .29800
2. European Association for the Study of the Liver.EASL clinical practice guidelines: management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2012;57(1):167-185. doi:10.1016/j.jhep.2012.02.010
3. Sarin SK, Kumar M, Lau GK, et al. Asian-Pacific clinical practice guidelines on the management of hepatitis B: a 2015 update. Hepatol Int. 2016;10(1): 1-98. doi:10.1007/s12072-015-9675-4
4. Choi J, Kim HJ, Lee J, et al. Risk of hepatocellular carcinoma in patients treated with entecavir vs tenofovir for chronic hepatitis B: a Korean September 27, 2018]. JAMA Oncol. doi:10.1001/jamaoncol.2018.4070
5. Chen CJ, Yang HI, Su J, et al; REVEAL-HBV Study Group. Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA
level. JAMA. 2006;295(1):65-73. doi:10.1001/jama .295.1.65
6. Kim JH, Sinn DH, Kang W, et al. Low-level viremia and the increased risk of hepatocellular carcinoma in patients receiving entecavir treatment. Hepatology. 2017;66(2):335-343. doi:10 .1002/hep.28916
7. Kim BG, Park NH, Lee SB, et al. The risk of hepatocellular carcinoma within and beyond the first 5 years of entecavir in Korean patients with chronic hepatitis B [published online July 27, 2018]. Liver Int. 2018. doi:10.1111/liv.13938
8. Park JG, et al. Tenofovir, entecavir, and lamivudine in patients with severe acute exacerbation and hepatic decompensation of chronic hepatitis B. Dig Liver Dis (2017), https://doi.org/10.1016/j.dld.2017.10.002
9. Papatheodoridis GV, Idilman R, Dalekos GN,et al. The risk of hepatocellular carcinoma decreases after the first 5 years of entecavir or tenofovir in Caucasians with chronic hepatitis B. Hepatology. 2017;66(5):1444-1453. doi:10.1002/hep .29320
10. Jang JW, Choi JY, Kim YS, et al. Effects of virologic response to treatment on short- and long-term outcomes of patients with chronic hepatitis B virus infection and decompensated cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2018; S1542-3565(18)30471-3.
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