【ESC2017】盧成志:canakinumab可降低未來心血管事件及腫瘤發生率、死亡率

卡那津單抗(canakinumab) 是一種高親和性單克隆抗人白介素－1β（IL－1β）抗體，其可結合人IL－1β，使促炎性因子失去生物活性。

來自哈佛醫學院布萊根婦女醫院的Paul M Ridker 教授近期公佈了卡那津單抗抗炎性血栓轉歸的研究（Canakinumab Anti－inflammatory Thrombosis Outcomes Study, CANTOS）結果。該研究是一項多中心隨機雙盲研究，納入了來自39個國家的10061例心梗後穩定性心絞痛合併高靈敏C反應蛋白（hsCRP）≥2mg/L的患者。該試驗將卡那津單抗三種不同劑量（50mg[n=2170],150mg[n=2284],300mg[n=2263]）與安慰劑(n=3344)進行比較。入選人群平均年齡60歲，大多數受試者服用降脂藥和腎素血管緊張素抑制劑。

通常全身炎性因子的激活早於血管事件發生多年，血漿中炎性標誌物（包括hsCRP和IL－6）可獨立於血脂水平以外，預測首次和再發心血管事件。他汀類藥物既可降脂又可抗炎，他汀類藥物治療獲益最大的是那些LDL膽固醇和hsCRP都降低的人群。在一級預防中，JUPITER研究表明hsCRP升高但LDL膽固醇水平低的人群服用他汀可明顯獲益。在二級預防中，臨床醫生目前開始區別殘餘膽固醇風險和殘餘炎性風險人群。CANTOS研究是設計用於直接測試動脈粥樣硬化血栓的炎性假說，並提出問題：缺乏低血脂的情況下降低炎性反應可以減少心血管事件率嗎？

這項研究的主要心血管效應終點是非致死性心梗，非致死性卒中，或心血管死亡（MACE）。關鍵的次級心血管終點是MACE加上需要非計劃的血運重建的不穩定性心絞痛。關鍵性非心血管安全性終點事件包括腫瘤和腫瘤死亡率，感染及感染死亡率。

這項研究發表於新英格蘭雜誌，其結果反映了：（1）每3個月皮下注射1次卡那津單抗可顯著降低既往心梗患者hsCRP、IL－6等炎性標誌物；（2）3.7年隨訪結果顯示50mg卡那津單抗與安慰劑相比對心血管影響無顯著差異，150mg和300mg劑量組主要終點事件和次級終點事件風險分別降低15％（P=0.007）和17％（P=0.006）。150mg劑量即可達到顯著減少主要終點和次要終點事件；（3）對於3個月時hsCRP水平最低的患者相對風險降低27％（P＜0.001），因此“越低越好”似乎與LDL－C一樣適用於炎症水平控制；（4）卡那津單抗可引起輕度中性粒細胞減少，增加致死性感染風險，故使用此藥時應監測早期感染的症狀和體徵；（5）此研究中，安慰劑五年的事件發生率高達25％，他汀治療後仍有殘餘炎性風險（hsCRP≥2mg/L）與殘餘膽固醇風險（hsCRP不高）組未來事件發生率都較高，對於不同類型需個性化治療；（6）炎症也是某些腫瘤非侵入、進展和新陳代謝的決定性因素，此研究表明卡那津單抗的作用具有劑量依賴性，300mg劑量組因腫瘤所致死亡（P=0.0007）、發生肺癌（P＜0.0001）、致死性肺癌（P=0.0002）的相對風險均明顯降低，並且腫瘤致死率下降50％（P=0.009）。

總結起來，卡那津單抗靶向作用於IL－1β/IL－6通路減少心血管事件發生率，潛在減少肺癌發生率及死亡率。炎症抑制可明顯改善動脈血栓轉歸以及潛在改變一些致死性腫瘤的進程。

作者：盧成志 王麗