膽固醇是動脈粥樣硬化的根本原因，而調脂藥物他汀的問世，堪稱在人類動脈粥樣硬化防治史上具有里程碑式的意義。
卷首語
動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）是我國居民致死致殘的主要原因，公認的膽固醇理論表明血脂異常是ASCVD的罪魁禍首，也開啟了人類與膽固醇的百年戰爭。
在這波瀾壯闊的抗爭歷史中，他汀是人類掌握的降膽固醇最有利的武器，它的問世在ASCVD防治中具有里程碑式的意義。本專欄旨在聚焦他汀，全面解析他汀，帶大家系統、深入瞭解他汀的點點滴滴。
上期回顧：壞膽固醇是心血管病的真凶，揭祕發現歷程丨血脂探祕
長達百年的基礎和臨床研究，發現和證實了膽固醇是動脈粥樣硬化的根本原因。在膽固醇理論誕生和發展的同時，如何通過降低膽固醇水平來預防和治療人類的第一殺手-動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD），也成為大家孜孜努力的方向。
上個世紀，膽固醇結構和代謝途徑越來越深入的認識，為調脂藥物-他汀的問世奠定了堅實的理論基礎。隨後一系列教科書級別的循證醫學研究和臨床實踐都表明，他汀對人類壽命的延長功不可沒，是ASCVD防治新的基石，因此他汀也被稱為“降低膽固醇的青黴素”，成為了迄今為止心血管領域最偉大的藥物之一。
瞭解他汀的歷史才能更好地應用他汀，今天就跟大家分享一下他汀精彩的過去。
他汀的問世，心血管領域最偉大的藥物之一
他汀是“statin”的音譯，其學名叫做羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，由於學名太長，難以普及，臨床上習慣將其簡稱為他汀。
要了解他汀的歷史，不得不提的一個人就是日本生物化學家遠藤章，他是他汀的發明者，因此也被人們尊稱為“他汀之父”。
在20世紀八十年代，當時的藥理學已經認識到HMG-CoA還原酶是膽固醇合成的限速酶，即只要控制住這個酶，就能阻斷膽固醇的合成（圖1）。
圖1：膽固醇合成途徑（來源網絡）
而日本三共公司年輕的遠藤章，受青黴素發現的啟示，假設真菌的生長也需要降解前來侵犯的細菌內的膽固醇。循著這條思路，經過長達兩年以及6,000多次的科學實驗，他最終在真菌培養液中偶然發現了一種可以抑制膽固醇合成的真菌——青黴菌，並從中分離提取出活性成分的物質——美伐他汀。美伐他汀能夠抑制HMG-CoA還原酶，使膽固醇的合成減少50%！但是公司在美伐他汀的動物實驗中卻觀察到了引起腫瘤的消息，幾乎嚇退了所有制藥公司的研究人員。
然而大洋彼岸的美國默沙東公司卻對遠藤章的研究表現出了濃厚的興趣，採用類似的研發思路，從成千上萬的土壤樣本中找到了新的他汀——洛伐他汀，並對洛伐他汀開始了相關的臨床試驗。
最初的受試對象侷限於家族性高膽固醇血癥患者，結果表明，洛伐他汀並沒有產生致癌這樣嚴重的副作用，且降低膽固醇的效果非常明顯。隨後針對更廣泛人群的大型臨床研究[2]也證實了洛伐他汀有效、安全。因此，1987年洛伐他汀開始正式上市。
圖2：他汀的發展歷史（來源網絡）
隨後在此基礎上，許多新的他汀等也不斷地被合成（圖2），而瑞舒伐他汀是全合成單一對映異構體化合物，於2003年獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批准，是進入市場的第7種他汀，由於其強效、安全的降膽固醇效果和充分、確鑿的循證醫學證據，一經問世，就獲得醫學界一致的認可。
他汀的作用機制，調脂之外的其它獲益
在他汀的發現過程中，我們已經大致瞭解了他汀的作用機制，這裡再進行進一步的闡述。
首先我們來看一下他汀的調脂作用[3]。它主要通過抑制膽固醇合成限速酶HMG-CoA還原酶，減少膽固醇的合成，繼而反射性上調細胞表面低密度脂蛋白（LDL）受體，加速血清LDL的分解代謝。
其次，還可抑制極低密度脂蛋白合成。因此他汀類能顯著降低血清總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和Apo B水平，也能降低血清甘油三酯水平和輕度升高高密度脂蛋白膽固醇水平。他汀的顯著調脂作用能夠有效延緩甚至逆轉動脈粥樣硬化的進展。
圖3：他汀的調脂機制
此次，他汀還具有改善血管內皮功能、抗氧化應激、抗炎效應，以及抑制血小板聚集、穩定易損斑塊等降脂以外的多效性作用，而這也是降低心血管事件發生率的重要機制。
那麼，他汀的適用人群有哪些？
在瞭解了他汀輝煌的研發歷史及多重的抗動脈粥樣硬化作用之後，大家最關心的就是哪些人群需要使用他汀。這裡跟大家介紹一下我國最新指南對此的推薦。
我國指南[4]認為，ASCVD極高危和高危患者應立即啟用他汀治療，對低、中危者生活方式干預6 個月LDL-C 未達標者，可考慮啟動他汀治療。而具體的危險分層可見表1。
表1：ASCVD發病危險分層流程表
總 結
作為目前有效且安全的調脂藥物，他汀的問世開啟了心血管疾病預防和治療的新時代。瞭解他汀的發展歷史，理解他汀的多重作用機制，認識他汀的適用人群，是我們深入掌握藥物的基礎。
下期預告：
他汀的療效如何？有哪些循證證據？
指南如何推薦他汀？
下週二揭曉謎底~
參考文獻：
[1] Illingworth, D. R. & Sexton, G. J. Hypocholesterolemic effects ofmevinolin in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia. J. Clin.Invest. 74, 1972–1978(1984).
[2]Lovastatin Study Group II. Therapeutic response tolovastatin (mevinolin) in nonfamilial hypercholesterolemia.A multicenter study.JAMA 256, 2829–2834 (1986).
[3] Tobert JA.Lovastatin and beyond: the history of the HMG-CoAreductase inhibitors.Nat
Rev Drug Discov. 2003 Jul;2(7):517-26.
[4]中國成人血脂異常防治指南修訂聯合委員會: 中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）.中國循環雜誌2016, 10(31).
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