引用本文:

穆穎, 陳奕至, 盧敏. 轉移性激素受體陽性乳腺癌內分泌治療耐藥及治療決策進展[J]. 腫瘤綜合治療電子雜誌, 2018, 4(3): 29-36.

轉移性激素受體陽性乳腺癌內分泌治療耐藥及治療決策進展

穆穎1，陳奕至2，盧敏3（1．首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院　乳腺科，北京　100038 ；2．首都醫科 大學附屬北京世紀壇醫院　病理科，北京　100038 ；3．美國南加州大學Norris 綜合癌症中心，美國　洛 杉磯　90033）

【摘要】 內分泌治療已成為轉移性激素受體（hormone receptor，HR）陽性乳腺癌的治療基礎。內分泌耐藥的發生使得很多 新型內分泌治療藥物或藥物組合被研發出來。細胞週期蛋白依賴性激酶（cyclin-dependent protein kinase，CDK）4/6 抑制 劑的應用可顯著延長內分泌耐藥患者的無進展生存時間。有多項關於使用磷脂酰肌醇3 激酶（phosphatidylinositol 3-kinase， PI3K）抑制劑和哺乳動物雷帕黴素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑作為後續治療方案的研究，特別 是針對內分泌耐藥的情況，應基於合併症、既往輔助治療、患者的生活質量、不良反應及無病間隔期的情況，選擇治療方 案的最佳順序。對轉移性乳腺癌的特定生物標誌物檢測以及新型基因檢測對預測治療效果、耐藥性以及預後均具有重要意義， 有助於進一步推動精準治療的發展。

【關鍵詞】 轉移性乳腺癌；激素受體陽性乳腺癌；內分泌治療耐藥；CDK4/6 抑制劑；磷脂酰肌醇3 激酶抑制劑；哺乳動物 雷帕黴素靶蛋白抑制劑

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，其發病率高居女性腫瘤疾病首位。近年來我國乳腺癌發病 率呈快速上升趨勢，據《2015 中國腫瘤登記年報》 報道：我國乳腺癌的發病率每年以3% 的速度迅速 增長，每年新發病例約達28.2 萬例。30% ～ 40% 的早、中期乳腺癌患者治療後發生復發轉移[1]。約70% 的乳腺癌病例為雌激素受體（estrogen receptor， ER）陽性[2]，內分泌治療仍是早期治療的主 要方法。使用內分泌治療的患者中有相當一部分會 產生原發性或繼發性內分泌耐藥，需要探求新的治 療方案[2]。

1　內分泌治療現狀（指南推薦）

幾十年來他莫昔芬一直被用於治療轉移性激素 受體（hormone receptor，HR）陽性乳腺癌，而第 3 代芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor，AI）已 被用於轉移性HR 陽性乳腺癌的一線和二線治療。

氟維司群是一種選擇性雌激素受體下調劑 （estrogen receptor down-regulators，SERD），用於轉 移性HR 陽性乳腺癌的一線和後續治療。CONFIRM 試驗[3] 結果批准了氟維司群500 mg 的治療劑量， 其結果顯示，500 mg 與250 mg 治療劑量相比，患 者的無進展生存時間（progression free survival，PFS） 和總生存時間（overall survival，OS）均有改善。 FIRST 試驗比較了每月500 mg 氟維司群與每日1 mg 阿那曲唑在絕經後晚期或轉移性HR 陽性乳腺癌 中的療效，結果顯示，與阿那曲唑組相比，氟維 司群組患者的PFS 顯著延長，總生存率提高[4,5]。 FALCON 試驗進一步評估了FIRST 研究中觀察到 的PFS 優勢。該Ⅲ期研究比較了每月500 mg 氟維 司群與每日1 mg 阿那曲唑在未經內分泌治療的絕 經後轉移性HR 陽性乳腺癌患者中的療效[6]。結果 支持氟維司群療效優於阿那曲唑。此外，侷限於骨 轉移的患者更傾向於使用氟維司群治療。因此，氟 維司群經FDA 批准可用於內分泌耐藥和既往未接 受內分泌治療的HR 陽性乳腺癌患者。

2　CDK 4/6 抑制劑

2.1　作用機制　細胞週期蛋白依賴性激酶（cyclindependent protein kinase，CDK）4 和6 通過視網膜 母細胞瘤蛋白（retinoblastoma protein，Rb）的磷酸 化促使進入細胞週期[7]，並導致從細胞週期的DNA 合成前期（G1 期）向DNA 合成期（S 期）轉變， 最終形成細胞分裂[8]。導致Rb 磷酸化的通路激活 與內分泌耐藥的發展有關[9]。CDK 4/6 抑制劑可阻 斷Rb 磷酸化，導致細胞週期停滯，並可逆轉內分 泌耐藥。目前治療晚期乳腺癌的3 種CDK 4/6 抑制 劑分別為Palbociclib、Ribociclib 及Abemaciclib[10,11]。

2.2　Palbociclib　Palbociclib 是一種口服的選擇性 CDK 4/6 抑制劑，被批准用於晚期或轉移性HR 陽 性乳腺癌的一線和二線治療。

PALOMA-2 研究是一項Ⅲ期試驗，將Palbociclib 和來曲唑作為絕經後ER 陽性/ 人類表皮生長因子受體-2（human epiderma1 receptor-2，HER- 2）陰性晚期乳腺癌的一線治療[12]。長期隨訪數據 顯示，Palbociclib/ 來曲唑組患者隨訪38 個月，中 位PFS 為27.6 個月；安慰劑組患者隨訪37 個月， 中位PFS 為14.5 個月[13]。Palbociclib/ 來曲唑組患 者的客觀緩解率為42.1%（95%CI ：37.5 ～ 46.9）， 安慰劑組為34.7%（95%CI ：28.4 ～ 41.3）。

PALOMA-3 研究[7] 是一項Ⅲ 期試驗， 使用 Palb o ciclib 治療既往接受治療的HR 陽性/HER-2 陰性進展期乳腺癌。結果顯示，研究組患者的客 觀緩解率高於安慰劑組，但組間比較無顯著差異 （10.4% ∶ 6.3%，P ＝ 0.16）。

2.3　Ribociclib　Ribociclib（LEE011，Novartis） 是目前正在研究的選擇性CDK 4/6 抑制劑，用於 治療絕經前和絕經後晚期HR 陽性乳腺癌。

MONALEESA-2 研究是一項Ⅲ期試驗，對比 Ribociclib ＋來曲唑或安慰劑＋來曲唑治療既往未 接受過全身治療的絕經後局部復發或轉移性HR 陽性/HER-2 陰性乳腺癌。中位隨訪26.4 個月， Ribociclib 組患者中位PFS 為25.3 個月，安慰劑組 為16.0 個月（HR ＝ 0.56，95%CI ：0.43 ～ 0.72， P ＜ 0.05）。在意向治療人群中，Ribociclib 組患者 的總反應率為40.7%，安慰劑組為27.5%。基於該 結果，FDA 批准Ribociclib 聯合來曲唑用於絕經前 HR 陽性乳腺癌患者的一線內分泌治療[14]。

MONALEESA-7 研究（NCT02278120） 是一 項Ⅲ期試驗，針對絕經前或圍絕經期晚期HR 陽 性乳腺癌患者。患者隨機接受他莫昔芬或非甾體 類AI（來曲唑或阿那曲唑）＋戈舍瑞林，聯合 Ribociclib 或安慰劑。與安慰劑組（13.0 個月）相比， Ribociclib 組患者的PFS（23.8 個月）顯著延長[15]。

2.4　Abemaciclib　Abemaciclib（LY2835219）是目 前正在研究的用於晚期HR 陽性乳腺癌的第3 種 CDK 4/6 抑制劑。Abemaciclib 對CDK4 的選擇 性高於CDK6， 與Palbociclib 和Ribociclib 相比， Abemaciclib 的優勢在於其可以連續給藥，且單藥 治療時具有更高的緩解率[8,10]。在Ⅰ期研究中亦發 現Abemaciclib 的毒性反應低於其他藥物[16]。最近 FDA 批准Abemaciclib 聯合氟維司群用於治療內分泌治療後進展的HR 陽性/HER-2 陰性轉移性乳腺 癌。Abemaciclib 也被批准用於內分泌治療和化療 後的HR 陽性/HER-2 陰性轉移性乳腺癌患者的單 藥治療。

Abemaciclib 單藥治療方案基於MONARCH-1 試驗[17]。這是一項Ⅱ期單分支研究，在內分泌治 療或化療後進展的HR 陽性/HER-2 陰性轉移性乳 腺癌患者中使用Abemaciclib 單藥治療。在8 個月 的中期分析中，總緩解率為17.4%，中位PFS 為5.7 個月。

對Abemaciclib 和氟維司群聯合治療方案的支 持則來自Ⅲ期MONARCH-2 研究[18]。該隨機試驗 比較了氟維司群單藥或氟維司群聯合Abemaciclib 在內分泌治療後進展的HR 陽性/HER-2 陰性晚 期乳腺癌患者中的療效。聯合治療組患者的中位 PFS 為16.4 個月，氟維司群組患者僅為9.3 個月 （HR ＝ 0.553，95%CI：0.449 ～ 0.681，P ＜ 0.001）。 Abemaciclib 組患者的總緩解率為35.2%，其中14 例（3.1%）患者獲得完全緩解。

MONARCH-3 研究[19] 評估了使用Abemaciclib 聯合來曲唑作為絕經後HR 陽性乳腺癌一線治療的 療效。中期分析結果顯示，PFS 顯著改善，HR ＝ 0.543（P ＝ 0.000 021）。

2.5　CDK 4/6 耐藥　已提出的CDK 4/6 抑制劑的 耐藥機制包括絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和磷脂酰肌醇3 激酶 （phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）通路、Rb1 突 變或缺失及細胞週期蛋白E1 擴增或過表達。

3　內分泌耐藥

內分泌耐藥是臨床乳腺癌治療中的主要問題， 可分為原發性內分泌耐藥和繼發性內分泌耐藥。原 發性內分泌耐藥定義為在輔助內分泌治療前2 年內 復發或在轉移性乳腺癌一線內分泌治療前6 個月內 進展。繼發性內分泌耐藥定義為在治療2 年後的輔 助內分泌治療期間復發，或在完成輔助內分泌治療 後12 個月內復發，或轉移性乳腺癌開始使用內分 泌治療後6 個月或更長時間內復發[20]。

內分泌耐藥的發展中存在多種不同的機制。 ER 表達丟失是一種可能的原因，初始ER 陽性患者中10% ～ 20% 在復發時轉為陰性[21]。另一種 可能的機制是內分泌受體發生突變[22]。此外，生 長因子，如表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、胰島素/ 胰島素樣生長因子 （insulin-like growth factor，IGF）及成纖維細胞生長 因子受體（fibroblast growth factor receptor，FGFR） 及其信號通路，也被確定為內分泌耐藥的潛在機 制[22]。研究表明，HER-2/neu 過度表達與他莫昔 芬治療反應較差有關。HER-2 可能通過激活ER 共 活化蛋白導致他莫昔芬耐藥[21]。PI3K/ 蛋白激酶B （protein kinase B，AKT）/ 哺乳動物雷帕黴素靶蛋 白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號 通路激活在內分泌耐藥的發展中發揮主要作用，且 為多種克服耐藥的治療方法的靶點[9]。

4　mTOR 抑制劑

4.1　PI3K/AKT/mTOR　PI3K/AKT/mTOR 通路可 通過多種腫瘤抑制因子和癌基因在不同位點進行調 節[23]。在乳腺癌中常發現P1K3CA 基因的激活突 變，其他常見突變包括AKT 突變和PTEN 丟失[24]。 mTOR 通路失調與乳腺癌內分泌耐藥的發展有關， 使其成為有治療前景的靶點[2]。依維莫司是一種 Rapalogue 或mTOR 類似物，可作為mTOR 的有 效抑制劑。

TAMRAD 研究[25] 是一項Ⅱ期臨床試驗，評估 依維莫司聯合他莫昔芬治療既往AI 治療後進展的 絕經後轉移性HR 陽性/HER2 陰性乳腺癌。依維 莫司組患者6 個月的臨床獲益率為61%，他莫昔 芬組為42%（P ＝ 0.045）。依維莫司組患者的疾病 進展時間也顯著延長（8.6 個月∶ 4.5 個月，P ＝ 0.002）。在亞組分析中，聯合治療的獲益主要針對 繼發性內分泌耐藥患者。

BOLERO-2 研究評估了依維莫司- 依西美坦 聯合治療HR 陽性/HER-2 陰性轉移性乳腺癌的療 效[26]。2012 年，FDA 批准在既往AI 治療後進展 的患者中使用該聯合用藥。在Ⅲ期試驗中，依維莫 司- 依西美坦組患者的中位PFS 為6.9 個月，安慰 劑- 依西美坦組為2.8 個月（HR ＝ 0.43，95%CI ： 0.35 ～ 0.54，P ＜ 0.001）。兩組患者中位OS 比較 無顯著差異（依維莫司- 依西美坦組為31.0 個月，安慰劑- 依西美坦組為26.6 個月，P ＝ 0.1426）[27]。 但依維莫司- 依西美坦組中嚴重不良反應更常見。

BALLET 研究[28] 是一項歐洲的單分支Ⅲ b 期 試驗，評估依維莫司聯合依西美坦治療既往非甾體 類AI 治療後進展的絕經後HR 陽性/HER-2 陰性 晚期或轉移性乳腺癌的安全性。總體而言，42.7% 的患者出現3/4 級不良反應，其中大部分歸因於依 維莫司。

MANTA 研究[29] 是一項4 分支Ⅱ期試驗，4 個分支分別為使用氟維司群＋連續使用Vistusertib （AZD2014）、氟維司群＋ 間斷使用Vistusertib （AZD2014）、氟維司群＋依維莫司及單獨使用氟 維司群治療ER 陽性/HER-2 陰性晚期或轉移性乳 腺癌。Vistusertib 是mTORC1 和mTORC2 的新型 抑制劑。結果顯示，依維莫司/ 氟維司群組患者的 PFS 顯著延長，客觀緩解率也高於其他組別。

4.2　HR 陽性和HER-2 陰性　對於HR 陽性和HER-2 陰性患者，抗HER-2 靶向治療聯合化療是最常見的 一線治療。在某些不適合立即使用化療的患者中， 可以考慮採用HER-2 靶向藥物聯合內分泌治療。

對小鼠模型的研究表明，細胞週期蛋白D1- CDK4 通路可能在HER-2 陽性乳腺癌患者中以 HER-2 為靶點的治療耐藥發展中發揮作用。在該群 體中使用CDK4/6 抑制劑可使患者重新對抗HER-2 治療敏感。

MonarcHER 研究比較了使用Abemaciclib 和曲 妥珠單抗同時使用或不使用氟維司群治療絕經後局 部晚期或轉移性HR 陽性/HER-2 陽性乳腺癌的療 效。PATRICIA 試驗評估了Palbociclib 聯合曲妥珠 單抗同時使用或不使用來曲唑在既往接受化療和曲 妥珠單抗治療的絕經後HER-2 陽性晚期或轉移性 乳腺癌中的療效。另有一項研究針對新型HER-2 靶向酪氨酸激酶抑制劑Tucatinib 與Palbociclib 聯 合來曲唑作為HR 陽性/HER-2 陽性轉移性乳腺癌 患者的一線或二線治療進行了評估。上述研究目前 均在進行中，結果有待揭曉。

5　PI3K 抑制劑

5.1　作用機制　如前所述，PI3K/AKT/mTOR 通路 是乳腺癌中最常被激活的信號傳導通路。PI3K 通路可能參與抗腫瘤治療，包括內分泌治療、化療及 靶向藥物的耐藥。當使用聯合用藥方案時，PI3K 抑制劑有助於恢復對其他治療的敏感性。目前有多 種PI3K 抑制劑被用於腫瘤的臨床治療。

5.2　Alpelisib　Alpelisib 在研究中表現出非常值得 期待的早期療效，其既可作為單一藥物使用，也可 與氟維司群聯合使用[30-32]。Juric 等提供的數據表明 PI3KCA 突變患者的疾病控制率和臨床獲益率均有 所提高，而野生型腫瘤患者則沒有反應。SOLAR-1 研究是一項正在進行的Ⅲ期試驗，分析Alpelisib 聯合氟維司群對使用AI 治療後進展的ER 陽性/ HER-2 陰性男性和絕經後女性乳腺癌的療效。

5.3　Buparlisib　Buparlisib 是一種全PI3K 抑制劑， 可抑制所有4 種PI3K 亞型[33]。

BELLE-2 研究是一項Ⅲ期試驗，評估Buparlisib 聯合氟維司群對使用AI 治療期間進展的絕經 後HR 陽性/HER-2 陰性晚期或轉移性乳腺癌的療 效[34]。與氟維司群組相比，Buparlisib 組患者的中 位PFS 顯著改善（6.9 個月∶ 5.0 個月）。在已知 PI3K 通路狀態的患者中，聯合組和對照組患者的 中位PFS 分別為6.8 個月和4.0 個月。在無PI3K 突變的患者中，兩組PFS 比較無顯著差異。

BELLE-3 研究評估了Buparisib 聯合氟維司群 對使用mTOR 抑制劑後進展的HR 陽性/HER-2 陰 性轉移性乳腺癌的療效[35]。與BELLE-2 研究相 似，Bupalisib 組患者的中位PFS 有所改善（3.9 個 月∶ 1.8 個月）。毒性數據類似於BELLE-2 研究。

5.4　Pictilisib　FERGI 研究[36] 是一項Ⅱ期試驗， 分析Pictilisib ＋氟維司群對AI 耐藥的絕經後ER 陽性/HER-2 陰性晚期或轉移性乳腺癌的療效。患 者隨機接受Pictilisib ＋氟維司群或安慰劑＋氟維司 群治療。結果顯示，不論是否存在PI3K 突變，兩 組患者PFS 均未見顯著差異。PFS 未改善的部分 原因是Pictilisib 引起的毒性反應導致多數患者在 疾病進展前未能接受完全劑量的藥物治療。

5.5　Taselisib　Taselisib 是一種正在研究中的PI3K 抑制劑，與氟維司群聯合用於治療經AI 治療後進 展或復發的晚期或轉移性乳腺癌（NCT02340221）， 其結果值得期待。

6　三線和四線治療

高劑量雌激素和孕激素被認為是轉移性HR 陽 性乳腺癌的後期治療選擇。醋酸甲地孕酮和甲羥孕 酮是轉移性乳腺癌中具有活性作用的孕激素。一項 針對一線使用他莫昔芬治療後進展的絕經後晚期轉 移性乳腺癌的研究表明，醋酸甲地孕酮的總緩解率 為25%，甲羥孕酮為43%[37]。醋酸甲地孕酮的中位 PFS 為15 個月，甲羥孕酮為10 個月。醋酸甲地孕 酮的毒性更高，且在高劑量下療效無任何改善[38]。 因此，通常醋酸甲地孕酮的每日劑量為160 mg。

雌激素化合物也被用於治療轉移性乳腺癌。一 項研究使用己烯雌酚治療32 例內分泌治療耐藥性 疾病患者的客觀緩解率為31%[39]。一項Ⅱ期研究 評估了晚期乳腺癌患者使用6 mg 和30 mg 雌二醇 的療效，結果顯示較低劑量可表現出與30 mg 劑量 相似的臨床結果，而較低劑量也與較少的不良事件 相關。

7　最佳治療順序

絕經後HR 陽性轉移性女性乳腺癌患者的治療 順序有較多選擇。儘管將CDK 4/6 抑制劑作為一 線治療在PFS 方面有顯著改善，但無論治療順序 如何，總PFS 是相似的。應基於醫學合併症、既 往輔助治療及無病間隔期決定治療決策[40]。使用 AI 或氟維司群的一線治療仍然作為首選，分別能 夠提供14.0 個月和16.6 個月的PFS。一線聯合使 用CDK 4/6 抑制劑與AI（ 如Palbociclib/ 來曲唑 和Ribociclib/ 來曲唑）可提供超過24 個月的PFS。 後續治療包括聯合使用Palbociclib 或Abemaciclib 與氟維司群，聯合使用依維莫司與依西美坦，以及 單藥Abemaciclib。PI3K 抑制劑單獨用藥和與氟維 司群聯合用藥用於內分泌耐藥患者的方案仍在研 究中。免疫治療和嵌合抗原受體T 細胞（chimeric antigen receptor T cells，CAR-T）治療作為其他治 療方案在接受評估中。生物標誌物的使用，包括雌 激素受體1（estrogen receptor 1，ESR1）突變和基 因組分析，未來也可作為指導治療的工具。

8　未來的方向

目前有多項正在進行中的研究，在乳腺癌治 療中使用包括程序性死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）和程序性死亡蛋白配體1 （programmed death-ligand 1，PD-L1）抑制劑在內 的聯合治療方案[41,42]。JPCE 試驗納入了28 例HR 陽性/HER-2 陰性轉移性乳腺癌，採用Abemaciclib 和Pembrolizumab 治療。在用藥後第16 周時的總 緩解率為14.3%。另一項正在進行的研究評估了使 用Pembrolizumab 和來曲唑聯合Palbociclib 治療絕 經後轉移性ER 陽性乳腺癌患者的效果，患者既往 對來曲唑和Palbocilcib 無反應。

目前正在進行多項關於CAR-T 治療乳腺癌的 研究。雙特異性抗體是另一種正在接受評估的治療 實體瘤的方法[43,44]。

Utomilumab（PF-05082566）是一種完全性人 免疫球蛋白G2（immunoglobulin G2，IgG2）激動 劑單克隆抗體，可與4-1BB/CD137 結合，該結合 物可誘導T 細胞增殖、細胞因子的產生及抑制腫 瘤生長[45,46]。目前正在研究該藥物與抗PD-1 和抗 PD-L1 藥物聯合治療實體瘤的方案。

恩替司他是一種口服苯甲酰胺衍生物，通過選 擇性抑制Ⅰ型和Ⅳ型組蛋白脫乙酰酶而發揮作用。 ENCORE Ⅱ研究是一項Ⅱ期臨床試驗，評估在既 往使用非甾體類AI 的HR 陽性乳腺癌患者中應用 恩替司他和依西美坦的療效。該研究證明聯合用藥 後PFS 和OS 均顯著改善。

9　內分泌耐藥的預測因子

ERα 是內分泌治療療效的最佳預測指標，然 而，患者的反應仍有異質性。目前的研究已明確 ESR1 水平與治療結果相關。原發腫瘤中低水平的 ESR1 mRNA 與他莫昔芬獲益降低相關[47]。孕激素 受體（progesterone receptor，PR）是ER 信號傳導 的下游受體，受ER 調節。PR 的定量水平與ER 陽 性患者至AI 治療失敗的時間顯著相關，提示其在 AI 治療中可能具有預測作用[48]。HER-2 也是接受 輔助內分泌治療的患者不良預後的預測因子。ER 陽性/HER-2 陽性腫瘤對HER-2 靶向治療的反應較 ER 陰性/HER-2 陽性腫瘤更差[49]。

除外成熟的免疫組織化學標誌物，基於RNA 的多基因檢測也可直接預測患者對內分泌治療的敏 感性。微陣列基因表達分析已被證明是預測人乳腺癌細胞系中藥物敏感性的最佳方法（NCI-DREAM 項目）[50]。目前，臨床上可用的多基因表達檢 測，如21 基因測定（Oncotype DX）、70 基因測定 （Mamma Print）及基於定量RT-PCR 的8 種基因測 定（Endo Predict Clin）均有助於確定ER 陽性患者 中的低復發風險亞群，避免化療或延長輔助內分泌 治療，但其預測內分泌治療效果的能力尚未得到驗 證[51,52]。POETIC 試驗目前處於隨訪期，其目的為 篩選可評價雌激素拮抗的耐藥性和治療效果的生物 標誌物，並評估Ki-67 水平對長期預後的臨床預測 價值[53]。

此外，還有研究提出循環腫瘤細胞（circulating tumor cell，CTC）計數是轉移性乳腺癌患者化療和 內分泌治療效果的評價指標[54]。無論使用何種藥 物，均可通過監測CTC 計數的實時變化確定治療 反應。篩選由腫瘤細胞釋放入血的無細胞ctDNA 是監測腫瘤進展的另一種新方法。ctDNA 被認為 是預測腫瘤轉移能力的一種更敏感的方法[55]。

10　結論

內分泌治療是晚期激素受體陽性乳腺癌治療 的基石。內分泌耐藥的出現促使許多新的治療藥 物被研發出來，包括CDK 4/6、mTOR 及PI3K 抑 製劑。目前，仍有許多其他治療方法尚在研究中。 最佳治療順序的選擇可能非常複雜，取決於較多 因素，包括既往輔助治療、無病間隔期、不良反 應及患者的生活質量等。對轉移性乳腺癌的特定 生物標誌物檢測及新型基因檢測對預測治療效果、 耐藥性和預後均具有重要意義，有助於進一步推 動精準治療的發展。

參考文獻（略）