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吉林省腫瘤醫院程穎教授為我們詳細闡述了ALK陽性NSCLC的治療現狀、研究進展、指南推薦以及藥物可及性等內容。
近年來，腫瘤治療發展迅速，隨著驅動基因的發現和各種創新靶向藥物的出現，肺癌的診治真正進入精準化治療時代，驅動基因陽性肺癌患者也得到長期生存獲益。例如隨著表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）在我國上市及陸續進入醫保目錄，顯著增加了藥物可及性，改變了患者因藥物昂貴而放棄治療的困境，極大改善了EGFR敏感突變患者的生存期和生活質量。
然而，與EGFR陽性患者相比，雖然目前已有三個間變性淋巴瘤激酶（ALK）TKI在我國上市，但相對於國外而言，我國ALK陽性非小細胞肺癌（NSCLC）患者可選擇的藥物仍相對較少，醫患關注度比較低。
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吉林省腫瘤醫院程穎教授為我們詳細闡述了ALK陽性NSCLC的治療現狀、研究進展、指南推薦以及藥物可及性等內容。
近年來，腫瘤治療發展迅速，隨著驅動基因的發現和各種創新靶向藥物的出現，肺癌的診治真正進入精準化治療時代，驅動基因陽性肺癌患者也得到長期生存獲益。例如隨著表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）在我國上市及陸續進入醫保目錄，顯著增加了藥物可及性，改變了患者因藥物昂貴而放棄治療的困境，極大改善了EGFR敏感突變患者的生存期和生活質量。
然而，與EGFR陽性患者相比，雖然目前已有三個間變性淋巴瘤激酶（ALK）TKI在我國上市，但相對於國外而言，我國ALK陽性非小細胞肺癌（NSCLC）患者可選擇的藥物仍相對較少，醫患關注度比較低。
吉林省腫瘤醫院程穎教授
ALK陽性NSCLC患者
亟需創新藥帶來診療新希望
目前驅動基因陽性肺癌的治療藥物選擇越來越多元化，由於EGFR陽性患者佔比高，醫患關注度高，靶向藥物研發也更迅速，相應靶向藥已經歷了幾輪更新換代。另外，近年來國家出臺一系列舉措和利好政策，先後推進30餘種抗腫瘤新藥大幅降價並納入醫保、實施抗癌藥零關稅等，其中有多個EGFR-TKI降價並進入醫保目錄，很好地緩解了癌症患者的經濟負擔，極大增加了藥物可及性。
然而，由於ALK陽性的NSCLC患者佔比小，藥物種類和醫患關注度相對少。目前第一代ALK-TKI藥物克唑替尼、第二代藥物阿來替尼和塞瑞替尼都已經在中國上市，雖然克唑替尼和塞瑞替尼進入了醫保目錄，增加了藥物的可及性，但從療效上來看，不同的ALK-TKI一線治療療效有顯著的差異：
全球多中心三期臨床試驗ALEX研究數據顯示，阿來替尼組的中位無進展生存期（PFS）歷史性的達到了34.8個月，相比克唑替尼組只有10.9個月，提高了足足3倍的PFS，也高於塞瑞替尼的16.6個月，創造了單藥一線治療最長PFS的記錄。因此，阿來替尼在2019年美國國家綜合癌症網絡（NCCN）指南及中國臨床腫瘤學會（CSCO）指南中都被推薦為一線優選。
而根據ALTA-1L研究結果，布加替尼對比克唑替尼的中位PFS分別為未達到（NR）和9.8個月，1年PFS率是克唑替尼的1.5倍，因此，布加替尼也在NCCN NSCLC指南2019 V1版中被推薦為ALK陽性NSCLC的一線選擇。
此外，勞拉替尼作為三代藥物，其一線頭對頭對比克唑替尼的臨床研究也在進行中，療效能否超越克唑替尼，讓我們拭目以待。
提高生存獲益，
有效應對腦轉移發生是關鍵
靶向藥物的應用使晚期NSCLC患者的生存期顯著延長，腦轉移的發生率也隨之增高，即使初次確診時沒有發生腦轉移，很多患者在治療過程中也很快會發生腦轉移。有數據顯示：10%-20% NSCLC患者初治時即存在腦轉移；40%-50%患者在疾病過程中出現腦轉移。因此腦轉移是治療失敗、腫瘤進展的常見原因。
就ALK陽性的NSCLC患者來說，腦轉移發生率高，大約40%的晚期ALK陽性患者診斷時存在中樞神經系統（CNS）轉移。研究結果顯示，約46%克唑替尼一線治療失敗的患者以腦轉移為首發進展部位，基線無腦轉移的患者克唑替尼治療後1年腦轉移發生率為20%左右，2年為50%左右，5年高達56%。而且ALK陽性NSCLC患者患病年齡較EGFR突變患者年齡更輕，中位年齡為45歲，且腦轉移大多為多發。
目前在國內上市的三種ALK-TKI，在血腦屏障的透過機制上有著明顯區別。克唑替尼是一種P-糖蛋白（P-gp）底物，而塞瑞替尼是P-gp和乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）的共同底物，因此克唑替尼和塞瑞替尼在CNS中可能無法達到控制疾病所需的暴露量，從而可使CNS成為腫瘤生長的避難所；阿來替尼則不同，它不是P-gp的底物，不會被主動外排作用泵出血腦屏障，能在CNS中保持活性，所以對於腦轉移的患者更為有效。
在ALEX研究中，與克唑替尼相比，阿來替尼能夠顯著提高CNS轉移的緩解率[客觀緩解率（ORR）分別為81%和50%；ALESIA研究中也觀察到相似的結果。既往接受過放療的患者的ORR提高7.4%，完全緩解（CR）患者比率增加15.2%；既往未接受過放療的患者，ORR提高50.1%，CR患者比率增加50.7%]，而且阿來替尼也能夠顯著延長基線腦轉移患者的PFS（阿來替尼組27.7個月，克唑替尼組7.4個月）。
另外，阿來替尼也可以延遲CNS進展的時間。在ALEX和J-ALEX研究中，無論基線是否存在CNS轉移，阿來替尼均較克唑替尼顯著延遲CNS進展時間，降低CNS進展的發生率；ALEX研究中阿來替尼組降低CNS進展風險達84%。
同時我們也看到布加替尼在ALTA-1L研究中，治療顱內病灶的ORR也達到了78%，是對照組克唑替尼的近3倍，期待類似的新藥儘快進入臨床，使中國的患者受益。
循證證據給力，
阿來替尼獲指南一線推薦
基於ALEX研究的結果，NCCN指南已將阿來替尼作為ALK 陽性NSCLC一線治療優選推薦，對克唑替尼治療中出現症狀性腦轉移的患者也建議換為阿來替尼、布加替尼或塞瑞替尼。
此外，在ALEX研究基礎上，來自中國的ALESIA研究也顯示出與ALEX 研究結果的高度一致。研究者評估的PFS在克唑替尼組和阿來替尼組分別為11.1個月和尚未達到；ORR，阿來替尼組更勝一籌，提高了近15%，兩組研究者評估的ORR分別為77.4%和91.2%；兩組腦轉移患者ORR差距較懸殊，阿來替尼組腦轉移患者的ORR可達到73%，克唑替尼組為22%。
基於上述研究，2019版CSCO肺癌指南在ALK靶向藥推薦上也有更新，將阿來替尼作為ALK陽性NSCLC患者一線優選推薦（I級推薦，1A類證據）。
助力好藥進入醫保，
惠及廣大ALK陽性NSCLC患者
近年來，國家通過進口抗癌藥物零關稅、國家藥品談判、擴大醫保目錄等多項舉措，推進了30餘種價格昂貴的抗腫瘤藥物大幅降價並進入醫保目錄，讓我國患者得到了更多的治療機會並極大減輕了經濟負擔。但目前仍有很多臨床急需、療效好的抗腫瘤藥物仍未納入醫保目錄。
以往國家藥品談判准入條件為“對臨床必需、療效確切，但價格較為昂貴，按照現有市場價格納入目錄可能給基金帶來一定風險的專利、獨家藥品”，綜合考慮了藥品的臨床價值、國際國內價格比較、同類藥品參比、醫保基金支撐能力等多方面的因素。
所以，我們需要更多的好藥能進入醫保目錄、惠及中國患者。但在此過程中，除了需要政府發力、醫患呼籲之外，還需要藥企全力配合，結合中國實際國情，降低藥品價格，共同促進精準治療藥物儘快納入醫保目錄，從而提高患者生存獲益、大幅度降低患者乃至整個社會的負擔，使肺癌進入真正的“慢病管理時代”。
專家簡介
程穎，二級教授、博士研究生導師，吉林省腫瘤醫院院長、吉林省腫瘤研究所所長、吉林省癌症中心主任，享受國務院特殊津貼，衛生部突出貢獻中青年專家。吉林省抗癌協會理事會理事長，吉林省肺癌診療中心主任，中國臨床腫瘤學會（CSCO）副理事長，CSCO小細胞肺癌專業委員會主任委員，CSCO非小細胞肺癌專業委員會副主任委員，CSCO肝癌專家委員會副主任委員，CSCO腫瘤大數據專家委員會副主任委員，中國抗癌協會肺癌專業委員會副主任委員，中國抗癌協會腫瘤臨床化療專業委員會副主任委員，中華醫學會腫瘤學分會委員，全國醫師定期考核腫瘤專業編輯專業委員會副主任委員，國家衛生、計生委常見腫瘤規範化診療專家組成員，中國醫師協會肺癌培訓專業委員會副主任委員，吉林省醫師協會腫瘤醫師分會主任委員，吉林省醫學會腫瘤專業委員會主任委員，擔任《中華腫瘤雜誌》等多家雜誌編委。
本文作者：程穎教授 吉林省腫瘤醫院
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