作者：許田慧，劉寶剛
單位：哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院呼吸內科
作者：許田慧，劉寶剛
單位：哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院呼吸內科
據統計，我國2015年有61.02萬患者因肺癌致死，且5年生存率不到20%。在臨床診治過程中，一旦出現肝轉移（LM），往往伴隨其他部位轉移。因此，規範肺癌肝轉移整體治療策略將直接影響患者的生存。本文將闡述目前肺癌肝轉移的治療手段並探討最佳合理的治療方案。
1.手術治療
關於肺癌肝轉移手術醫治模式仍存在爭議。有研究證實，一些患者經手術治療獲益，術後5年生存率達20%至37%。NCCN指南將手術列為有遠處轉移肺癌患者可選的治療方式之一。在一項對10例初診為肺癌肝轉移患者的小型研究中，Brouquet等人報道同時進行手術安全可行。同樣，Nagashima等報道了肺癌肝轉移行肝切除術後62個月患者仍存活並無復發，這是肺癌肝轉移成功手術治療的首例報道。該報告表明，切除肺癌肝轉移灶可提供長期生存的可能性，並建議對臨床孤立性轉移患者行手術治療。然而，Ileana等在2010年報告了2例部分肝切除的非小細胞肺癌肝轉移患者有不同的結局，提示肺癌肝轉移行肝臟切除術治療手段仍有待商榷。因此，需要多學科團隊的討論，更加謹慎地選擇出可從肝臟手術中獲益的患者。
2.立體定向放射治療（SBRT）
最近，有研究證明SBRT治療LM是安全有效的，兩年總生存率為30%～83%。SBRT在肺癌肝轉移治療中似乎已經確立，但僅有前瞻性小樣本I/II期試驗和稍大的回顧性報告發表。肝轉移病灶數目不超過5且腫瘤直徑小於6cm，SBRT可用於肺癌肝轉移患者。而Milano等人提出SBRT治療後肝臟常出現新的轉移。因此，可能需將SBRT與全身治療手段結合。一項納入29例患者的II期隨機臨床試驗［單純化療對比SBRT聯合化療治療有限轉移非小細胞肺癌（NSCLC）］，SBRT加化療組無進展生存期（PFS）為9.7個月，較單純化療組3.5個月顯著延長。類似的，有研究發現，對局部晚期和轉移性的NSCLC接受Pembrolizumab之前曾接受過任何放療的患者中，PFS和總生存期（OS）中位數有所改善。但是，治療方式的最佳組合仍需進一步探討。
3.局部消融技術
3.1射頻消融（RFA）
RFA微創的優點對LM患者的臨床處理有積極影響，並可提高抗腫瘤的免疫能力。在最近的文獻綜述中，顯示RFA完全消融的比率在58%-95%，且常作為輔助治療方式之一。Tseng等人回顧性分析了673例肺腺癌患者的臨床資料，結果顯示接受RFA治療的患者比未接受RFA治療的患者具有更長的OS。如果在全身治療基礎上行RFA治療，則可獲得長期生存。因此，建議對有少量LM結節的患者，除全身治療外，還應考慮RFA。類似的，林淑芝等人在探討超聲引導下經皮RFA治療惡性腫瘤肝轉移的應用價值中，提出對非手術適應證LM患者超聲引導下經皮RFA治療相對安全有效，短期內可產生局部控制肝轉移癌的活性。因而，在臨床治療中需結合患者實際情況，採用RFA聯合其他多種治療方式來延長患者生存期，提高生存質量。當然，對於治療較大的肝轉移病灶可能會涉及其他技術，如正在開發的微波技術。
3.2微波消融（MWA）
MWA與RFA比較具備許多優勢，是一種通過微波能量傳導產生熱量達到使腫瘤壞死的方式。其目的是將原發不可切除的疾病轉化為可切除的或最佳的無腫瘤狀態。超聲引導下微波消融的早期經驗報道了臨床成功消融率為100%。一項小型前瞻性隨機試驗比較了微波消融和切除術治療可切除結直腸肝轉移瘤的療效，顯示出2種療法之間生存率相當，且微波消融術中出血量更低。類似的，艾冬梅等人對100例肺癌肝轉移癌患者行MWA醫治的療效分析，顯示微波消融對肺癌肝轉移的醫治成果好，並提示原發灶的位置和數目是轉移性肝癌患者預後的獨立風險要素。當然，我們彷彿也可將MWA結合手術治療來增加肺癌肝轉移患者的治癒率，改善患者生存價值。
4.化學治療
4.1全身化療
全身化療是肺癌肝轉移的一線治療方案，但由於肝臟參與治療晚期肺癌的幾種常用的細胞毒性藥物的活化或代謝，化療的效果不佳。王森等討論並分析了肺癌患者出現LM後採取手術、單純全身化療、全身化療聯合肝動脈化療栓塞三種療法的療效。顯示單純全身化療組總緩解率僅為11.8%，中位PFS僅5.9個月。而陳瓏等分析並評估了9例經過伊立替康聯合洛鉑方案治療的依託泊苷方案化療失敗後的小細胞肺癌LM患者的療效和安全性。顯示9例患者化療後肝功能均得到改善，有效率33.3%（3/9），中位PFS為12個月。這個研究提醒我們伊立替康聯合鉑類為基礎的化療能夠緩解腫瘤轉移導致的肝損傷，是一種有效的方案。類似的，在Heist等進行的抗體偶聯藥物Salverizumab（IMMU-132）治療轉移性NSCLC患者的單臂多中心試驗中，共54例患者中合併肝轉移16例，顯示中位緩解時間6.0個月，臨床獲益率43%。表明IMMU-132在預處理的轉移性NSCLC患者中可誘導持久的反應。因此，對於肺癌肝轉移的治療，這或許是可以嘗試的新策略。當然，如果在全身治療的基礎上接受局部治療，或許可進一步獲得長期生存。張誠勝等探討了70例肺癌LM患者分別通過靜脈化療和靜脈化療聯合無水酒精瘤內注射治療的效果，結果顯示聯合治療能夠明顯提高肺癌LM患者的近期療效和長期生存狀況，且不良反應可以耐受。
4.2肝動脈化療栓塞（TACE）
據報道，TACE針對肝轉移癌的治療獲得較好療效，顯示出8.6個月以上的平均生存時間。但栓塞後會使側支循環及新生毛細血管形成，導致血液中化療藥物的濃度減小，影響治療效果。因此，有人提出TACE聯合RFA的治療方案。2016年劉翔鷙等通過對68例肺癌LM患者比較了行動脈化療栓塞聯合微波消融治療和單純行動脈化療栓塞治療臨床療效，結果顯示聯合治療組術後緩解率及1、2、3年生存率顯著高於單純治療組。或許我們可以推斷對於直徑較大的LM病灶，可以先用消融術減小腫瘤負荷，而後再用動脈化療栓塞術治療，來進一步提高療效。類似的，薛明月等在2017年探討了雙重介入治療肺癌LM患者的療效和安全性，顯示在64例患者中，採用選擇性動脈造影給予肺肝雙重介入化療比全身靜脈化療的患者的預後方面明顯得到改善。似乎表明對於肺癌LM患者採取雙重介入治療是一種可行的臨床治療方法。
5.靶向治療
許多研究證實EGFR陽性的晚期NSCLC患者能夠接受表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）的一線治療，可獲得10個月的PFS和超過22個月的OS。然而，對於肺腺癌伴LM患者的療效並不清楚。有研究表明具有EGFR突變的患者往往具有同步LM的傾向。雖然初發時肝轉移患者的PFS和OS較無肝轉移患者短，他們也可從EGFR-TKIs的治療中受益。同樣的，在部分報道中提出對於靶向治療期間發生遠處轉移的患者，可在局部治療的同時繼續行靶向治療。早期的臨床資料顯示EFGR-TKIs主要在肝臟代謝，推測藥物過度暴露可能導致肝功能障礙LM患者EGFR-TKIs療效更高。CASTANON等通過對236例IV期NSCLC患者的回顧性分析，指出用EGFR-TKIs一線治療EGFR突變NSCLC肝轉移患者可能會逆轉其預後。而Zhu等在2016年也報道了1例用埃克替尼治療EGFR突變的肺癌肝轉移患者，在6個月內LM達到完全緩解。據我們所知，這是首次記錄行根治性肺癌切除術後出現LM接受埃克替尼治療的非小細胞肺癌患者的成功案例。彷彿證明EGFR-TKIs治療肺癌肝轉移患者的療效，也間接闡明肺癌的切除可能導致EGFR-TKIs的更高療效。然而，絕大部分患者在EGFR-TKIs治療後會產生獲得性耐藥性。因此，有人提出應用VEGF（血管內皮生長因子）靶向藥物貝伐珠單抗注射液，在抑制腫瘤血管生成的同時聯合化療的方案治療EGFR-TKIs治療產生耐藥肺腺癌肝轉移所致的高膽紅素血癥，且獲得了3個月的PFS。我們或許可考慮針對類似患者採取這種治療策略。當然，這些僅是個案報道，還需要進一步的研究探索來證明這些假定。
6.免疫治療
最近，程序性細胞死亡蛋白-1（PD-1）及其配體（PDL-1）抑制劑為晚期肺癌患者提供了新的治療選擇。Nivolumab是第一個被批准為二線治療晚期NSCLC的PD-1抑制劑。在一項Nivolumab治療轉移性肺癌療效和安全性分析中，顯示出3.7個月的PFS和7.8個月中位OS。而對於肺癌肝轉移免疫治療仍在探索中，Ricciuti等報道了首例經Nivolumab二線治療肺癌肝轉移患者產生長期應答的病例，顯示Nivolumab對於晚期NSCLC是一種有效的治療方法，甚至在停藥6個月後療效持續存在。在兩項Nivolumab與多西他賽治療晚期NSCLC患者的III期臨床試驗中雖然也顯示出Nivolumab比標準多西他賽化療更高的療效，但VOKES等通過對肝轉移患者的亞組分析中，報告了3年的隨訪結果，卻提示合併LM患者的預後較差。FUNAZO等也有類似報道，在肝轉移NSCLC患者中觀察到免疫治療反應降低和PFS縮短。並提示LM與侵襲性腫瘤邊緣處CD8+T細胞密度降低相關，這是一種與PD-1反應相關的細胞特徵。雖然這些確證研究正在進行中，但不應因LM的存在將患者從PD-1治療中排除。事實上，即使在這組患者中的反應率也超過了報道的其他療法的反應率。
綜上所述，肺癌肝轉移患者預後較差。目前多數單一治療方法都有一定侷限性且長期療效不佳，但綜合治療往往能夠提高療效。因此，需要進一步的研究來改善患者選擇，闡明最佳治療方案，並更好地確定治療相關毒性。
節選自：Modern Oncology 2019,27（12）：2200-2203
腫瘤醫學論壇綜合整理