吳三桂在沒有滅南明之前就考慮到以後會有和清廷刀兵相見的可能，所以早就在為日後做準備！
水西安氏家族從蜀漢建興元年(223年)至清康熙三十七年(1698年)，世長水西，共1474年。根基深歷史悠長，四方聯姻，兵力最強，地域最大。以往西南平叛，明朝無不依靠水西。就早20多年的播州宣撫使楊應龍之亂來說，沒有安氏，光憑庸碌的黔兵，貴陽早就陷落了。之後水西又在天啟崇禎年間發起奢安之亂，牽制了明朝大量的人力物力，最後被明朝艱難鎮壓！水西在清入關後投靠清朝，南明滅亡後，吳三桂看到水西實力強大，覺得會威脅以後自己在西南的經營，同時也為了擴充實力,製造水西土司安坤蓄意謀反的謠言,使得朝庭派兵前往討伐。又以看上水西首領安坤的小妾為由，向安坤索要小妾，激水西造反，安坤中計，吳三桂大破水西，殺數十萬，基本解除了水西的威脅，鞏固和擴大了他在雲貴川的實力，為後來的反清做好了準備！水西彝部苴穆(土司)遺孀祿天香含辛茹苦，隱居深山撫育幼仔安聖祖長大成人後，發動和號召水西、烏撒彝部等反抗吳三桂！
吳三桂入緬甸抓到永曆後，押回昆明，永曆是南明的最後的皇帝，也是漢人最後一帝，南明大勢已去，滿清本想仿效元朝先例，優待永曆來維繫天下人心，活捉之後，饒他不死，流放關外或者日本，好趁機收拾天下民心。但吳三桂擅自處置，絞死了永曆，清廷對此極為不滿，永曆一死，對清朝尚存敵意的天下百姓，更加仇視滿清，收攬人心的變得舉步維艱。
1673年(康熙十二年)春，康熙皇帝作出撤藩的決定。吳三桂首先於這年11月殺雲南巡撫朱國治，自稱天下都招討兵馬大元帥，提出"興明討虜"，將矛頭指向朝廷。吳三桂軍由雲、貴而開進湖南，幾乎佔據湖南全省。進而佔據四川，四川官員紛紛投降。福建、廣東、廣西、陝西、湖北、河南等地都有藩王或將領響應。三藩之亂時，雖然吳三桂對清軍入主中原有幫凶的作用，但是還是有一大批漢人加入他的陣營，不過吳三桂並沒有扶持明朝宗室，自己稱帝，導致人心盡失，也沒有及時過江北上，給了清朝足夠時間調集人馬，鎮壓分化瓦解三藩！後來施琅平定臺灣之前，儘管施琅和鄭家有血海深仇，但是康熙依然嚴令施琅，平定臺灣後優待鄭氏一族，不得妄殺一人，防止出現吳三桂殺永曆的惡劣影響。吳三桂反時清朝精兵強將基本死的差不多了，八旗兵也大多腐化墮落！清朝主要是依靠綠營的力量鎮壓了三藩之亂！死前稱帝才暴露了自己一直以來的野心，吳三桂心機不可謂不深，可惜沒有成功！