'結直腸癌肺轉移的多學科綜合診療現狀'

作者：林琳，趙琦，馬志剛，張豔橋

單位：哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院內八科

結直腸癌是常見的消化道惡性腫瘤之一。在我國，結直腸癌的發病率和死亡率明顯上升。約20%患者在初診時已發生遠處轉移，其中以肝、肺為代表，肺臟是繼肝臟後最容易發生轉移的臟器，5%-15%的患者最終會發生肺轉移。肺轉移的治療已經成為結直腸癌綜合治療中不可分割的一部分。目前，有許多研究在探討結直腸癌肺轉移的多學科診療方法，現對近年來相關文獻作一綜述。

1.流行病學特點

根據中國國家癌症中心發表的最新結果顯示，結直腸癌的致死原因居於惡性腫瘤的第五位。但結腸癌和直腸癌肺轉移發生概率不同，相對於結腸癌而言，直腸癌因直腸下靜脈迴流入下腔靜脈，所以更易轉移到肺，而不是肝，所以結腸癌和直腸癌在肺轉移發生率方面有不同的報道（表1）。尤其是直腸，腫瘤位置的不同也影響肺轉移的發生率。Chen CH等報道了上、中、下段直腸癌患者5年肺轉移率分別為0%、3.37%、13.3%，證實了直腸中下段更容易發生肺轉移。

2.外科治療

2.1可切除肺轉移標準

對於結直腸癌肺轉移患者而言，根治性肺轉移手術切除是目前公認的可以獲得長期生存的治療方法，其中以手術治療為主，並且術後5年OS為21%-64%，與結腸癌術後發生肝轉移手術切除後結果相近。NCCN指南提出結直腸癌肺轉移可切除標準：①完整切除必須考慮到腫瘤範圍和解剖部位，肺切除後必須能維持足夠功能；②原發灶必須能根治性切除（R0）；③有肺外可切除病灶並不妨礙肺轉移瘤的切除；④某些患者可考慮多次切除。

2.2不同入路開胸手術間差異

外科治療原則是在最大限度保留正常肺組織功能的情況下，最大範圍的切除腫瘤組織。手術入路包括：正中胸骨劈開，後外側剖胸切除，橫斷胸骨切口，同期雙側腫瘤楔形切除術，分期後外側切口。不同的手術入路對預後無影響。Vogelsangh H等報道肺部分切除術（楔形或肺段切除術）與解剖切除相比，存活率更高，兩者的5年生存率分別為39%和25%。

2.3開胸手術與胸腔鏡切除

胸腔鏡（VATS）與傳統肺葉切除術比較，兩者的平均手術時間差異無統計學意義，在VATS下可完成解剖意義上的肺葉切除，且併發症和死亡率較低，術中出血風險很小，肺功能受損較少。Chao YK等報道結直腸癌肺轉移瘤患者行VATS對比胸廓切開術，術後5年雙側肺複發率、同側肺複發率、生存率差異均無統計學意義，VATS 5年生存率可高達51%，不低於開胸手術患者。

2.4二次切除獲益

結直腸癌肺轉移患者經過肺切除術後，能否再次手術？Mennac C等報道，第一次轉移瘤切除術後5年OS為34%，再次接受轉移瘤切除術患者的5年OS為55.1%。Saito Y等報道對於複發性結直腸癌肺轉移，第二次胸廓切開術後5年OS為52.1%。研究者認為對於結直腸癌肺轉移患者可以接受重複肺轉移瘤切除術。

2.5影響預後的相關因素

對於結直腸癌肺轉移患者，完全切除肺轉移灶能夠改善長期存活率。Zanella A等報道手術對比化療，肺切除術治療結直腸癌轉移確實可以延長生存期。未治療的轉移性患者的中位生存期小於10個月，5年生存率小於5%。結直腸癌肺轉移手術切除患者，中位隨訪時間為30個月，5年的總生存率為26%。

影響結直腸癌肺轉移手術切除患者的預後因素尚未十分明確，主要因素包括：無病間期、肺轉移瘤的數量、開胸術前血清癌胚抗原的水平，有無肺門或縱隔淋巴結轉移以及基因突變情況，另外還可能與年齡、性別、原發腫瘤的分期、分佈，病理組織類型等有關。

2.5.1無病間期

無病間期（DFI）是指原發腫瘤切除與發展之間的時間間隔，也是影響預後的指標之一。Rena O等報道DFI36個月或以上患者的5年OS為55%，DFI12個月-35個月的5年OS為22.6%，DFI0-11個月的5年OS為38%，Gonzalez M等報道DFI HR＝1.59，95%CI 1.27-1.98，說明DFI越長，患者生存率越高。

2.5.2肺轉移瘤數量

多發轉移性肺結節是肺轉移切除術後生存不良的預測因素，肺轉移瘤的數目與肺轉移切除後的存活率呈負相關。有研究顯示，孤立性病變的患者比多個病灶的患者有更高的生存率。Cho JH等報道一項回顧性研究，將肺轉移數量分為三組，分別是1個、2-3個、4個及以上，三組的5年生存率分別為70.0%、56.2%和33.7%，5年無複發率分別為39.5%、30.6%和8.5%。說明結直腸癌肺轉移切除後的總生存率和複發率取決於轉移的數量，可對3個或3個以下的肺轉移患者進行手術治療。

2.5.3 血清癌胚抗原水平

開胸術前血清癌胚抗原（CEA）＞5ng/ml一直被認為是肺轉移瘤切除術後患者的潛在預後指標。Chao YK等顯示CEA升高的5年生存率為18.9%，而CEA在正常範圍內的5年生存率為59.3%。

2.5.4肺門或縱隔淋巴結轉移

肺門或縱隔淋巴結轉移被證明是生存率低的預後因素，Welter S等報道淋巴結受累組的5年生存率為0-33.5%，而沒有淋巴結轉移的5年生存率為38.7%-71%。Ali K等報道了一項回顧性研究未清掃淋巴結患者的5年OS為48.3%，清掃淋巴結且沒有轉移患者的5年OS為49.3%，未清掃淋巴結且有轉移患者的5年OS為20.7%，從而證明了胸內淋巴結轉移是肺轉移切除術後影響總生存的預後因素。

2.5.5基因狀態

癌基因突變是結直腸癌發生的原因之一，20多個癌基因已在人類實體惡性腫瘤中被發現。Tie J等研究針對結直腸癌轉移灶的19個癌基因突變的篩選，19種癌基因中有4種發生突變：BRAF（3.1%），KRAS（48.4%），NRAS（6.2%）和PIK3CA（16.1%）。肺和腦轉移中KRAS突變較多，而肝轉移中KRAS突變較少。結果顯示KRAS突變可能與結直腸癌肺和腦轉移有關，並且KRAS突變與肺轉移復發密切相關。

3.化療

雖然結直腸癌肺轉移患者通過手術切除可以獲得良好的生存期，但是由於各種原因的存在，使得大部分患者不適宜手術。通常情況下，結直腸癌肺轉移的治療需要外科手術和化療的結合，一般分為可切除肺轉移的化療和不可切除肺轉移的化療。

3.1可切除肺轉移的化療

2008年，歐洲癌症研究和治療組織（EORTC）利用圍手術期化療得到相當滿意的結果。Hawkes EA等報道了圍手術期化療對比單純手術，5年DFS更長（31% vs 18%），從而證實了圍手術期化療的重要性。臨床上把可切除的肺轉移瘤的化療分為術前新輔助化療和術後輔助化療。

Cho JH等，Younes RN等報道在肺轉移切除術前給予新輔助化療與提高生存率相關。目前術前新輔助化療取得的共識是：第一，新輔助化療對局部腫瘤和轉移淋巴結的細胞減滅可以增加完全手術切除的機會；第二，術前化療由於腫瘤血供保持完整，因而能更有效地輸送化療藥物；第三，術前化療更為客觀地評價腫瘤反映情況，從而確定有效的化療藥物；第四，也是最重要的一點，是早期的全身治療可以消滅微小轉移病灶，提高生存率。

結直腸癌肺轉移切除術後輔助化療的生存獲益是不確定的，Kim CG等報道的一項研究，對比肺轉移瘤切除術後化療與單純手術的DFS。結果顯示，肺轉移瘤切除後，化療組的DFS時間較單純手術組長（32.7個月 vs 11.2個月），術後無輔助化療是復發的獨立危險因素。Maeda R等報道的一項回顧性研究中，接受術後化療的患者對比未接受全身治療的患者5年OS較高（83.5% vs 57.1%），但5年DFS相似（45.8% vs 46.9%）。

在一項由Onaitis MW等的回顧性研究中，共有378例患者接受結直腸癌肺轉移切除術，23%和45%的患者在術前和術後分別接受了化療。但由於資料不足，患者人數少，使用的方案種類繁多，最終無法準確確定化療的療效。Suzuki H等報道對比接受術後輔助化療和未接受全身治療的患者，5年生存率沒有差異。所以在行肺轉移瘤切除術後，是否行化療仍是一個有待解決的問題。

3.2不可切除的肺轉移的化療

對於不可切除的結直腸癌肺轉移的治療，可以通過化療使肺轉移灶由不可切除轉化為可切除，這種方法被稱為轉化性化療。Li WH等開展的一項前瞻性研究，僅有4例（5.7%）患者經過一線化療後轉化為手術治療，可見其轉化治療成功率低，並且發現不同化療方案對於預後的影響沒有差異。而經過評估病灶不可切除且沒有轉化治療機會時，一般按照晚期結直腸癌進行處理，此時通常利用氟尿嘧啶、伊立替康、奧沙利鉑、卡培他濱和靶向藥物等制定全身化療聯合分子靶向治療的方案，但目前對於晚期結直腸癌肺轉移患者的治療方案研究較少，仍需進一步探討。

4.放療

立體定向體部放療（SBRT）是指利用高度精準的放療技術，將根治性的放療劑量通過外照射方式聚焦到腫瘤部位，達到消滅根治腫瘤的目的。一般來說，SBRT的適應證與轉移手術的適應證相同，在一些報道中，SBRT對於轉移性癌症的標準為有限的數量轉移（1-5），腫瘤直徑小於4cm。但由於SBRT每次分割劑量大，在很好地控制腫瘤的同時，也會增大對腫瘤周圍的正常組織的損傷。

Jung J等報道揭示了，肺轉移灶行SBRT後1年及3年的局部控制率為88.7%、70.6%；3年的OS及PFS分別為60.4%、24.0%；最大徑≤1.5cm腫瘤的OS明顯優於＞1.5cm的腫瘤，3年OS為68% vs 60.0%；說明了SBRT是一種可選的治療結直腸癌肺轉移瘤的方式，其優點是局部控制率高，並且能夠改善生存。Jingu K等回顧分析93例結直腸癌肺轉移患者的臨床資料，3年和5年局部控制率分別為65.2%和56.2%，3年和5年總生存率分別為55.9%和42.7%，僅有2例發生3級放射性肺炎。然而，目前尚未就最佳劑量和組分數目達成共識，因此需要對較多患者進行進一步研究。

5.微創射頻消融治療

射頻消融（RFA）是用交流電加熱癌細胞至60℃以上可引起腫瘤組織局灶性凝血壞死。RFA具有創傷小、安全性高、適應證寬等優點。NCCN指南中強調：①RFA可單獨應用或與切除相結合；②所有病變的原始部位均需要行RFA或手術；③當腫瘤不可切除但可用消融技術完全處理時可考慮RFA。Hiraki T等研究RFA治療病灶小於3cm的結直腸癌肺轉移病灶的療效，結果證實局部控制率在90%左右，3年總生存率接近50%，雖然有近50%的患者出現氣胸的併發症，但僅有少部分患者需要胸腔置管治療。Baère TD等開展了一項前瞻性研究，目的是研究適合RFA的肺轉移瘤的大小，結果證實RFA可以作為治療肺轉移瘤的一種選擇，特別是對於小於3cm的病灶。在那些不適合行肺轉移切除的患者中，RFA似乎有更多的證據進行局部治療，但是對於更大的腫瘤或是病變位於血管附近的，可能SBRT更適合。

綜上所述，目前對於結直腸癌肺轉移的治療方法仍以手術為主，並且通過手術可以獲得良好的預後，多次肺轉移可以通過重複切除獲益。內科治療由於研究較少，對於不同化療方案是否指導預後尚待研究及考證，同時SBRT及RFA也是治療的有效手段之一。但是目前最新的NCCN指南中，對於肺轉移的治療並沒有給出明確的指導意見，只是建議參照結直腸癌肝轉移的治療。未來，在明確上述問題的同時，也應針對每個患者，做出個體化治療方案，以期待獲得最佳的治療效果。

節選自：Modern Oncology 2019,27(15):2784-2787

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