每個抑鬱症患者的發病都是多重因素作用的產物。除了抑鬱症患者本人，我們無法十分精準的追蹤在某一個人身上過去幾十年中具體發生了什麼，又是哪些極其微小的因素變成了“壓死駱駝的一根稻草”。我們只能在科學的道路上，用統一的科學方法一步步趨近問題的真相。
撰文 | 神鵰不會飛（@dbadove）(陝西師範大學 神經生物學博士)
編輯 | 西早
抑鬱症與某些基因有關？在過去20多年間，相關研究蓬勃開展，由此誕生了1000多篇論文。然而，不斷有研究表明一些抑鬱基因與精神疾病之間存在緊密關係的同時，也不斷有研究證明許多呈陽性的實驗結果無法重複。最近發表的一項研究更是使得“抑鬱基因”遭到質疑。那麼，“抑鬱基因”究竟是怎樣被發現的？它們在抑鬱症的發病中真的具有不可忽視的重要作用嗎？
五羥色胺
早在1946年，科學家們從胃腸道粘膜及其他組織（如兩棲類動物皮膚組織及章魚唾液腺）中提取出一種最初被命名為“腸胺（enteramine）”的物質。而後在1948年和1951年，通過研究該物質的化學結構及合成體系，科學家們將“腸胺”重新命名為“五羥色胺（5-hydroxytryptamine, 5-HT）”，也稱“血清素（serotonin）”。
（圖源：commons.wikimedia.org）
由於5-HT的化學結構與致幻劑麥角酸二乙基酰胺（lysergic acid diethylamide, LSD）類似，藥理學家和精神病學家對5-HT產生了濃厚的興趣。他們猜測，5-HT可能與LSD在致精神失常方面有相似的作用。
20世紀50年代以後，生物測定法和光譜熒光法的發展標誌著現代神經精神藥理學的開端。越來越多的研究發現，抑鬱症患者大腦內的5-HT能系統發生了功能性改變，同時5-HT再攝取抑制劑能夠有效改善抑鬱症患者的抑鬱情緒與行為表現。因此發展出5-HT參與精神疾病發病的假說。該假說認為，5-HT在大腦中某些腦區的改變在精神疾病的病理生理學和治療中具有著重要意義。
20世紀90年代初，出現了大量有關5-HT與精神疾病的研究。其中，有關雙胞胎的研究中發現，突觸前膜5-HT再攝取是通過基因調控的，並且5-HT轉運體（5-hydroxytryptamine transporter, 5-HTT）的功能障礙與各種複雜的行為表現和疾病，如抑鬱症、雙相情感障礙、焦慮症、強迫症、精神分裂症、神經退行性疾病和飲食失調等情緒紊亂及認知障礙緊密相關。
補充：5-HTT存在於神經突觸前膜，將突觸間隙內5-HT再攝取進入突觸前膜，對突觸間隙5-HT含量調節起到重要作用，是5-HT功能發揮的重要調節因子。
“抑鬱基因”
Caspi等人發現5-HTTLPR能緩解壓力生活事件對抑鬱的影響，S 等位基因攜帶者比L等位基因純合子個體表現出更多的抑鬱症狀、可診斷的抑鬱和與壓力生活事件相關的自殺。（圖源：youtube）
1996年，一項研究探討了5-HTT基因的多態性。通過比較兩組被試5-HTT基因的多態性區域，患者組包括83例被試（39例單相抑鬱症患者，44例雙相情感障礙患者），對照組包括122名被試和71名接受精神疾病篩查的志願者。該研究探究了該基因的多態性是否與認知情感障礙（尤其是重度抑鬱症）的發生密切相關。
補充：基因多態性是指在一個生物群體中，同時和經常存在兩種或多種不連續的變異型或基因型或等位基因，亦稱遺傳多態性（genetic polymorphism）。
所謂單相抑鬱（重度抑鬱），是心境往返於正常和抑鬱之間的症狀; 雙相情感障礙，則兼有心境變高和變低兩極性特點，是心境在正常、高漲（躁狂）、低落（抑鬱）之間往返擺動的症狀。
SLC6A4基因（solute carrier family 6, member 4，又名 5-HTT基因）編碼5-HTT的表達，其表達水平的改變決定突觸前膜5-HTT的含量以及5-HT的再攝取功能。SLC6A4基因具有兩個常見的多態性位點：5-HTTLPR和intron 2 VNTR。5-HTTLPR位於5-HTT基因編碼序列上游的轉錄調控區域，intron 2 VNTR是位於第二內含子上的可變數目串聯重複序列。將對照組與患者組的等位基因進行比較，發現對照組和患者組之間存在顯著差異。這種差異主要是由於單相抑鬱症患者的VNTR多態性位點中STin2.9等位基因過表達引起的。
該研究的作者在文章的最後表示，雖然SLC6A4基因（5-HTT基因）的STin2.9等位基因可能是10%以上的患者易患單相抑鬱症的原因，但這種等位基因和抑鬱症之間的關係需要在其他樣本人群中進行反覆驗證，也需要更深入的研究以充分闡明5-HTT基因在基因水平和分子水平上，是如何影響抑鬱症這種情感障礙的遺傳易感性。
在隨後的二十多年中，鑑於5-HT能系統在抑鬱症病因學中的理論重要性，與此相關的近1000篇抑鬱基因研究相繼展開，探討了5-HT能相關基因潛在的功能多態性。
1991年至2016年，各抑鬱症候選基因研究逐年估計數量統計圖（圖源：Richard Border, et al., AM J Psychiat, 2018）
統計結果呈陰性
直到不久前，美國科羅拉多大學Richard Border等人在《American Journal of Psychiatry》上發表的一篇文章發現，抑鬱基因研究的根基可能並不牢固。在該研究中，作者有針對性地確定了18個已被研究10次或10次以上的抑鬱症候選基因，並探討了它們與抑鬱症表型的相關性證據——統計結果呈陰性。
（圖源：Richard Border, et al., AM J Psychiat, 2019）
利用以大數據人群為基礎的對照樣本，作者研究了候選基因多態性的主效應、多態性與環境之間的交互效應、不同類型的抑鬱症中基因水平的影響（如壽命、發病的嚴重程度、復發時間等）和環境對個體發展的影響（如童年時是否受到性和身體虐待、社會經濟逆境等）。結果發現，沒有明確的證據表明任何候選基因多態性與抑鬱症表型或多態性與環境調節因子的交互效應有關。同時，與非候選基因相比，抑鬱症候選基因與抑鬱症症狀表型的相關性並不高。
該研究結果不支持以往抑鬱症候選基因的研究發現，且該篇研究的樣本量遠遠大於以往一些顯著性較高的陽性結果研究中所用到的統計樣本數量。因此作者質疑，這可能說明先前關於抑鬱症候選基因的假設是錯誤的，在抑鬱症候選基因文獻中報道的大量關聯性研究可能是假陽性結果。那麼，這些多年來被廣泛研究的“抑鬱基因”是否真的在“抑鬱症”的發病中發揮著重要作用呢？
有用還是無用？
對於抑鬱症基因開展廣泛深入研究的這幾十年裡，不斷有研究表明一些抑鬱基因與精神疾病之間存在著緊密的關係，也不斷有研究證明許多呈陽性的實驗結果無法重複，尤其是在探究基因與環境對抑鬱症的交互影響上。這使人們不得不懷疑，“抑鬱基因”真的在抑鬱症的發病中具有不可忽視的重要作用嗎？
值得注意的是，每個抑鬱症患者的發病都是多重因素作用的產物。我們僅能按照病因的相似性將其劃分為某些類型，除了抑鬱症患者本人，我們無法十分精準的追蹤在某一個人身上過去幾十年中具體發生了什麼，又是哪些極其微小的因素變成了“壓死駱駝的一根稻草”。我們只能在科學的道路上，用統一的科學方法一步步趨近問題的真相。
判斷一個基因與某一特定疾病之間是否存在相關性的常用辦法是利用存在於人類整個基因組的單核苷酸多態性（single-nucleotide polymorphisms, SNPs），進行全基因組關聯分析（genome-wide association studies, GWASs)。
補充：單核苷酸多態性（single-nucleotide polymorphisms, SNPs）主要是指在基因組水平上由單個核苷酸的變異所引起的DNA序列多態性。它是人類可遺傳的變異中最常見的一種，佔所有已知多態性的80%以上。
全基因組關聯分析(Genome-wide association study, GWASs)是指在人類全基因組範圍內找出存在的序列變異，即單核苷酸多態性(SNPs)，進行全基因組水平上的對照分析或相關性分析，從中篩選出與疾病相關的SNPs。
如果一個SNP與一個基因位置靠近或者位於該基因內，而該基因上的某個SNP突變可能造成疾病，這個SNP與該致病突變將在人群中緊密連鎖。那麼便可以在幾千或者更多患者中提取DNA，並將這些DNA與大約相等數量的健康人群（最好是患者的健康親屬或同種族和地理分佈相同的群體）中提取的DNA樣品進行對比，判斷辨別與疾病聯結最為緊密的SNPs。不過，由於單個單核苷酸多態性對具有複雜特徵的抑鬱症影響很小，所以需要GWASs得出全基因組水平上的對照分析或相關性分析。
（圖片來源於網絡）
例如，在2000年至2009年探討環境與基因對抑鬱症交互作用的研究中，僅用了345個被試樣本就探討了103個候選基因與之的關聯作用，其中65%的研究結果為陽性。但在更可靠的大樣本研究中對抑鬱症和其他精神疾病表型的遺傳關聯探討並不支持候選基因假說。
另一個例子是，Caspi等人在2002年發現與精神疾病有關的基因多態性效應取決於個體所存在的環境，從而提出了基因與環境的交互作用；隨後在2003年，他們再次證明了SLC6A4基因多態性能緩解壓力生活事件對抑鬱的影響，且S 等位基因攜帶者比L等位基因純合子個體表現出更多的抑鬱症狀、可診斷的抑鬱和與壓力生活事件相關的自殺；而該文獻被高引超過8000次。
但Richard Border等人通過在開源機構進行開源預註冊和多樣化動態統計分析的方法，評估了在38802個被試樣本中壓力性事件和5-HTTLPR基因型之間的關聯作用，結果發現並不支持Caspi等人的發現。也就是說，Caspi等人的研究結論並沒有在全基因組關聯分析（GWASs）中進行關聯分析，同時也並未在大樣本背景下進行。
此外，大多數已發表的候選基因的研究普遍存在分析方法不正確和對人群分層特徵控制不足的缺陷，同時也有越來越多的學者開始質疑個體基因多態性或環境-基因多態性交互作用的臨床效用。
關於上述研究的臨床效應，又讓人不禁想起1969年心理學家David Rosenhan現實版“飛越瘋人院”的研究。 8位非精神病人通過偽裝發病成功進入精神病院，開始了不同時長的“精神之旅”。醫生僅根據病人的自我描述且未進行進一步的心理測評和檢查，就判斷8位非精神病人患有不同程度的精神疾病併入院治療。幸運的是，與電影中《飛越瘋人院》的結局不同，這些“偽裝者”最後都以病情好轉為由成功出院。事實上，醫生並不能清楚地分辨非精神病患者偽裝的“精神疾病狀態”，且還存在將病人標籤化的危險性。
（圖源：《飛越瘋人院》）
相似的，在1996年以後二十多年間，不斷蜂擁而出有關抑鬱症的研究中，由於發現5-HT與抑鬱症治療之間的關聯，在小樣本背景下證明SLC6A4基因（5-HTT基因）是治療抑鬱症的關鍵基因，缺少的同樣是更深入全面的研究分析。很多時候，我們對“陽性結果”的執念，可能正是影響我們更全面客觀看待科學問題的關鍵。未經過大樣本檢驗、嚴格全面的統計方法分析、小心求索反覆確定的貼標籤行為是不科學的。
我們不能說“抑鬱基因”是全無半點作用的，因為有關精神分裂症、情緒障礙和焦慮症等的雙胞胎研究全都指向明顯的遺傳傾向；家系研究也表明，不同的精神性疾病可能具有相同的遺傳因子，比如，重度抑鬱症和廣泛性焦慮症經常出現在同一個家庭裡。但是，這些基因中的單個基因突變可能只能增加對多種疾病的易感性，而無法建立一對一的直接關聯。要想研究精神疾病與基因之間的複雜關係，可能需要更大的樣本量，更全面的實驗設計，更完善精細的統計分析，以及更高的可重複率。
正如該研究的作者在文章的最後所說，自我矯正能力是科學發展的基石。在科學推動世界前進熱火朝天的時候，批判性地思考、客觀地面對實驗結果才能使我們更清晰地看到渴望瞭解的事件全貌。而這種科學精神的裂變將釋放出巨大的能量，穿透歲月和迷霧，照亮我們前行的遠路。