上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院感染科科主任 謝青教授

慢性乙型肝炎（CHB）是世界上主要的公共衛生問題，近十幾年來隨著規範的抗病毒治療，大量CHB患者的病情得到有效控制和緩解。但每年仍有部分患者會進展至肝硬化或肝惡性腫瘤，甚至出現肝衰竭，需要行肝移植才能存活。全球多個指南包括美國肝病學會、歐洲肝病學會、亞太肝病學會及我國CHB防治指南均指出：持續抑制病毒複製即抗病毒治療是阻止CHB患者疾病進展和提高預後的關鍵治療手段。目前指南推薦的一線抗病毒治療方案仍為核苷和核苷酸類藥物（NAs）及長效干擾素（PEG-IFN）。由於良好的耐受性及便捷的給藥方式使得NAs成為我國大部分CHB患者的首選抗病毒方案，其在抑制病毒複製及改善肝臟炎症方面的作用已得到廣泛認可。然而NAs治療也存在一定的弊端，包括需要長期服用、難以停藥、較低的HBeAg血清學轉換率、極低的HBsAg清除或血清學轉換率、部分患者仍有肝細胞腫瘤發生、長期使用帶來的藥物安全性及耐藥等，這些均是臨床應用NAs亟待解決的難題。在人類生活及健康水平日益提高的新時代，如何實現NAs經治患者臨床治癒最大化，無疑是醫師面臨的新挑戰。

1、CHB治療的目標及現有的抗病毒治療方案

我國《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版）》中提出對於CHB新的治療目標：最大限度地長期抑制HBV複製，減輕肝細胞炎性壞死及肝纖維化，達到延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、肝細胞癌及其他併發症的發生，從而改善生化質量和延長生存時間。在治療過程中，對於部分適合的患者應儘可能追求CHB的臨床治癒。目前指南推薦的一線抗病毒治療方案仍為NAs及PEG-IFN。NAs抗病毒機制在於其作用於HBV逆轉錄酶，選擇性抑制病毒複製，從而快速降低血液中HBV DNA載量。具有抗病毒效果好、不良反應少、口服給藥較為便捷等優點，但難以實現HBsAg消失或血清轉換，很難達到治療的理想終點，因此需要長期服用，給患者造成一定的經濟及心理負擔。PEG-IFN能與受體結合，誘導宿主產生一系列細胞因子，通過調節機體自身免疫從而發揮抗病毒的作用。具有有限的療程、較高的HBsAg血清學轉換等優點，但由於其骨髓抑制、神經症狀、誘發自身免疫紊亂等副作用，加之皮下注射的給藥方式，目前在臨床應用中不如NAs普及。二者從作用機制上比較，NAs無法直接清除cccDNA，而cccDNA的持續存在必將持續產生HBsAg，因此NAs治療的患者難以實現CHB臨床治癒。而以IFN為基礎的治療則可通過調節自身免疫，誘導細胞溶解機制從而清除肝細胞內cccDNA，更容易實現HBsAg下降及抗-HBs陽轉。

2、NAs治療CHB在控制病情、阻止疾病進展方面成效顯著，但實現臨床治癒仍很有限

我國《慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）》中首次提出對於部分適合的患者應儘可能追求CHB的臨床治癒。何為臨床治癒？即持續病毒學應答且HBsAg陰轉或伴有抗-HBs陽轉、ALT正常、HBV DNA持續陰轉、肝組織學輕微或無病變，從而實現患者降低肝硬化、肝癌風險，減少死亡及肝移植髮生率。臨床治癒已成為現階段可以追求的目標，也是更好改善CHB患者最終臨床結局的關鍵。縱觀抗病毒治療歷經20餘年，NAs的問世為CHB治療開闢了一個新時代。但在取得顯著成果的同時，也發現了NAs治療CHB實現臨床治癒的希望較小。相關研究提示HBeAg陽性患者抗病毒治療1年後的HBV DNA陰轉率為：拉米夫定36%~40%，阿德福韋63%，恩替卡韋67%，替諾福韋76%~93%；HBeAg血清學轉換率為：拉米夫定18%~23%，阿德福韋54%，恩替卡韋21%，替諾福韋68%；HBsAg清除率為：拉米夫定＜1%，阿德福韋0，恩替卡韋0~2%，替諾福韋0~3%。即使延長NAs的治療療程，對HBsAg清除率的提升效果也不顯著。Chevaliez等研究入組30例接受不同NAs治療的CHB患者，中位隨訪時間102個月（8.5年），根據HBV DNA和HBsAg水平動力學建立數學模型，推算已實現HBV DNA不可測的NAs治療患者，清除HBsAg的中位時間為52.2年。因此，NAs治療CHB難以實現臨床治癒。此外，部分NAs長期應用還存在一些副作用，如阿德福韋及替諾福韋長期應用所致的腎功能損傷、血磷下降，替比夫定引起的肌酸激酶升高等。因此對CHB患者的臨床治療不應僅僅侷限於NAs。

3、PEG-IFN治療CHB更有望實現臨床治癒

從作用機制的角度出發：以IFN為基礎的治療可通過調節自身免疫，誘導細胞溶解機制從而清除肝細胞內cccDNA，更容易實現HBsAg下降及抗-HBs陽轉。大量的臨床試驗證明IFN尤其是長效IFN更容易實現HBsAg清除。早在2005年Lau等即研究過HBeAg陽性CHB患者在治療24周時單用PEG-IFNα-2a 180 μg，比單用拉米夫定有更高的HBeAg血清學轉換（32% vs 19%）、HBV DNA陰轉率（32% vs 22%）以及HBsAg轉換（6例 vs 0例）。李明慧等納入81例經NAs(包括拉米夫定、恩替卡韋和阿德福韋)治療且HBV DNA和HBeAg均為陽性的患者接受PEG-IFNα-2a個體化治療，PEG-IFNα-2a治療中位時間19.6個月，8.6%獲得HBsAg清除或血清學轉換，HBeAg清除率為40.7%，轉換率為38.3%。2011年Liaw等對IFN治療HBeAg陽性患者的劑量及療程進行了研究，發現IFN 180 μg應用48周較90 μg應用24周可獲得更高的HBeAg血清學轉換率，且發現基線HBsAg低於1500 IU/ml的患者更容易獲得HBeAg血清學轉換，而HBsAg高於20 000 IU/ml的患者治療效果較差。近年來，PEG-IFN單用治療CHB患者方面的研究取得了許多進展，為CHB患者實現臨床治癒提供了新方向。

4、NAs聯合PEG-IFN治療CHB取得的進展

NAs單藥抗病毒能夠快速降低血清HBV DNA載量，達到肝功能生化學復常，但沒有明確的療程，難以實現臨床治癒。PEG-IFN雖然相比NAs有較高的臨床治癒率，但在CHB急性發作時（HBV DNA載量較高，肝損傷較嚴重）可能存在禁忌證。是否可以利用PEG-IFN和NAs的優勢，將二者結合起來發揮各自優點，迴避各自缺點，從而使更多患者獲得應答甚至治癒？近年來，多項全球性隨機臨床試驗如OSST、Switch及ARES等均提示NAs聯合或者序貫PEG-IFN能夠提高CHB患者HBeAg及HBsAg的血清學轉換率，實現臨床治癒，為治療CHB患者提供了新方向。

5、實現CHB治癒的新藥研發以及未來的方向

新型抗病毒製劑主要針對的靶點包括以下幾個環節：HBV入胞、cccDNA的產生及加工、病毒複製以及病毒蛋白的表達等。幾種抑制病毒複製的新藥已經比較成熟，在臨床試驗取得突出成績。大家較為熟悉的吉列德公司TAF的2個Ⅲ期臨床均獲得成功，在低於替諾福韋酯的1/10劑量時，就具有非常高的抗病毒效果，有望取代替諾福韋酯。近日召開的2017年歐洲肝病學會大會上，丁豔華、牛俊奇兩位教授團隊公佈兩種抗HBV新藥—甲磺酸莫非賽定（GLS4JHS）和帕拉德福韋的一期臨床試驗，入選大會最佳亮點。其中GLS4JHS是我國自主研發的新一代二氫嘧啶類藥物，通過干擾HBV病毒衣殼體組裝抑制病毒複製，其抗病毒效果明顯優於拉米夫定，且對拉米夫定、阿德福韋、替比夫定、恩替卡韋耐藥株均有明顯的抑制作用。

近幾年研究較多的還有入胞抑制劑myrcludex-B、靶向cccDNA的藥物等。其中入胞抑制劑myrcludex-B可被用於阻斷HBV暴露後感染的蔓延、CHB感染者接受肝移植後再感染以及HBV陽性的母親對新生兒的傳播。已公佈的數據顯示Ⅰ期及Ⅱa期目前的安全性及耐受性較好。而能實現CHB治癒的藥物多把目標指向cccDNA。靶向cccDNA的藥物旨在阻止cccDNA的合成，消除已有的cccDNA或停止cccDNA的轉錄，從而實現根治CHB。目前研究較熱的包括：酪胺酰-DNA-磷酸二酯酶2、CRISPR／Cas系統等。

王偉靜， 謝青. 慢性乙型肝炎抗病毒治療的挑戰與策略——如何實現臨床治癒最大化［J］. 臨床肝膽病雜誌, 2017, 33(8): 1415-1418.