'彭玲醫生：從循證研究看抗血管生成聯合PD-1/PD-L1治療優勢'

臨床研究證實，抗程序性死亡蛋白1/程序性死亡蛋白-配體1（PD-1/PD-L1）單藥治療肺癌的有效率僅為20%左右，而且免疫單藥治療的耐藥問題尚未完全解決。隨著藥物作用機制的深入研究，研究者發現免疫檢查點抑制劑（ICI）可以介導腫瘤血管正常化，聯合抗血管生成藥物可抑制PD-1/PD-L1的耐藥性，從而達到1+1＞2的效果，抗血管生成藥物聯合PD-1/PD-L1獲得了越來越多專家的認可。對此，本報特別邀請了浙江大學附屬第一醫院的彭玲醫生分享了她的觀點。

專家簡介

1、IMpower150研究公佈後，抗血管生成聯合PD-1/PD-L1抑制劑治療非小細胞肺癌（NSCLC），是否獲得了更多專家的認可？

IMpower150研究是免疫聯合抗血管治療用於晚期非鱗NSCLC的Ⅲ期試驗，結果顯示與貝伐珠單抗聯合化療相比，四藥聯合方案顯著改善了患者的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。2019年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，IMpower150研究肝轉移亞組療效分析結果公佈，不論是否伴有肝轉移，四藥聯合組均改善了患者的PFS。研究組肝轉移患者的中位PFS相對更穩定，均在8個月以上；而在對照組，肝轉移患者的中位PFS為5.4月。進一步分析也表明，在肝轉移亞組中，四藥聯合治療顯著改善OS，中位OS分別為13.3個月和9.4月（HR=0.52）。因此，基於IMPower150的結果，國內50多位腫瘤學專家在《晚期非小細胞肺癌抗血管生成藥物治療中國專家共識（2019版）》一致認為，抗血管生成藥物聯合免疫治療將成為未來NSCLC一線治療的新方向。

2、抗血管生成聯合PD-1/PD-L1抑制劑治療的優勢人群有哪些？

從臨床角度來看，一線NSCLC治療過程中，部分體力狀態（PS）評分較差和高齡患者無法耐受化療，在PD-L1低表達或者未知、免疫單藥治療獲益不明確的前提下，抗血管生成聯合免疫治療是可選方案之一。

從協同機制來看，抗血管生成藥物起效快，而免疫治療起效時間相對較長；對於腫瘤負荷較大、需要快速緩解的患者，抗血管生成藥物不僅可以協同ICI增加療效，而且起到了“開拓者”（pave the way）的作用。

IMPower150研究的亞組分析結果提示，表皮生長因子受體（EGFR）突變/間變性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因陽性患者接受四藥聯合方案治療獲益更多。驅動基因陽性患者在接受酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療後，是否可從抗血管生成聯合PD-L1抑制劑聯合治療方案獲益更多；以及EGFR罕見突變或其他驅動基因陽性患者是否可從中獲益，都是未來需要進一步探討的問題。

3、聯合抗血管生成治療抑制PD-1/PD-L1抑制劑原發性耐藥的潛在機制有哪些？

PD-1/PD-L1耐藥分為原發性耐藥和繼發性耐藥，從發生機制上則分為內源性（腫瘤本身）和外源性（腫瘤微環境）兩大類。ICI發揮療效需要腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)的參與，而腫瘤異常血管降低了抗腫瘤淋巴細胞（TIL細胞為主）的數量和功能；同時，腫瘤異常血管生成還會導致免疫抑制的腫瘤微環境，影響ICI發揮作用的多個步驟。在此基礎上，抗血管生成治療不僅可以直接影響TIL細胞的狀態，還可以改善免疫抑制的微環境，使其成為適合免疫治療的“熱土”。因此，抗血管生成治療可謂免疫治療的“天然盟友”。

在眾多抗血管生成藥物之中，血管內皮生長因子（VEGF）和其主要受體VEGFR-2是抗血管生成藥物開發的主要靶點。其中，安羅替尼作為一類小分子多靶點TKI藥物，對血管內皮生長因子受體（VEGFR）、血小板衍生生長因子受體（PDGFR）和成纖維細胞生長因子受體（FGFR）所介導調控的三條腫瘤血管生成信號通路具有全面的抑制作用，同時對幹細胞因子受體c-Kit也顯示出很強的抑制活性。安羅替尼同時作用於腫瘤治療的兩個方面，即腫瘤異常基因及腫瘤微環境，與單靶點VEGFR TKI相比，通過聯合治療抑制PD-1/PD-L1耐藥的作用機制更加廣泛。

4、未來，抗血管生成聯合PD-1/PD-L1抑制劑治療非小細胞肺癌，還會有哪些重要的研究公佈？

2019年ASCO上公佈了多項抗血管聯合PD-1/PD-L1治療的研究設計，如LEAP-006研究是一項帕博利珠單抗+鉑二聯化療±侖伐替尼一線治療晚期野生型NSCLC的Ⅲ期隨機臨床試驗（RCT），其研究設計思路與IMPower150研究類似，但其中的抗血管生成治療並非貝伐珠單抗，而是選擇了侖伐替尼；此外，WJOG11218L/APPLE研究擬探索阿特珠單抗聯合培美曲塞/鉑類±貝伐珠單抗一線治療晚期非鱗NSCLC的療效；2019年世界肺癌大會（WCLC）還將公佈安羅替尼聯合免疫治療的臨床研究。這些研究結果是否可以進一步闡明一線治療中抗血管生成聯合ICI的價值，乃至影響臨床實踐，讓我們拭目以待。

審校 | 浙江大學附屬第一醫院 彭玲