MERIT研究：中國2型糖尿病患者二甲雙胍與胰島素聯合治療添新證

北京醫院郭立新教授於2014~2016年在全國6家中心牽頭開展的MERIT研究於今年美國糖尿病協會年會公佈了其研究結果。該研究針對使用兩種或兩種以上口服降糖藥血糖仍不達標的2型糖尿病患者，採用門冬胰島素30聯合足量二甲雙胍治療與單用門冬胰島素30治療，治療16周後對兩組有效性和安全性進行比較。

口述 | 郭立新 肖新華

來源 | idiabetes

北京醫院郭立新教授對話北京協和醫院肖新華教授

問：為什麼開展MERIT研究？

郭立新教授：糖尿病的主要病理生理機制是胰島素分泌缺陷和作用缺陷。在糖尿病管理中，針對主要病理生理機制所進行的治療都是非常有效的。指南提出，二甲雙胍應作為2型糖尿病（T2DM）的基礎治療，若無禁忌證，可一直保留在治療全程中。

但是，臨床實際情況並非如此。Diabcare-China研究發現，單純應用胰島素的患者高達21.8%，即這些患者並未聯用二甲雙胍治療。雖然過去有關於胰島素聯合二甲雙胍治療的研究，但我國尚缺乏相關資料，也缺乏兩種或兩種以上口服降糖藥治療失效後聯用二甲雙胍和胰島素的研究。基於此，我們開展MERIT，旨在兩種或兩種以上口服降糖藥治療失效的T2DM患者中，比較門冬胰島素30聯合二甲雙胍與單用門冬胰島素30治療16周的降糖療效和安全性差異。

問：胰島素治療達標率低的原因？

肖新華教授：中國糖尿病患者的血糖達標率較低，且胰島素治療患者的達標率也很低，原因是多方面的。大量研究發現，低血糖可能是胰島素治療患者達標的一個重要障礙。為預防頻發的低血糖或恐懼低血糖，患者往往防禦性進食，導致過多熱量攝入，造成血糖不達標，伴體重增加。

另外，中國胰島素治療還存在延遲效應，很多患者本應在使用兩種或三種口服降糖藥治療不達標3個月後及時進行胰島素強化治療，但臨床上往往大大延遲開始胰島素治療時間，長期的高血糖毒性作用使患者啟始胰島素治療時胰島功能較差，自我調節能力也較低，血糖波動大，低血糖風險增加。且隨著病程延長，患者長期血糖控制不好，可能會造成胰島功能進一步下降，可能需要多次胰島素注射。而多次胰島素注射帶來的依從性減少，也是造成胰島素治療血糖不達標的原因之一。

問：MERIT研究結果對中國臨床降糖治療的指導意義？

郭立新教授：MERIT研究顯示，與基線相比，聯合治療組的糖化血紅蛋白（HbA_1c）下降1.74%，而單純門冬胰島素30治療組下降1.32%。協方差分析發現，兩組的HbA_1c差別是0.67%，結果達到了非劣效。另外，95%置信區間為0.28~1.06，實際上接近臨床優效。在胰島素用量方面，聯合治療組為0.38 U/kg/d，而單純門冬胰島素30組為0.47 U/kg/d；在體重增加方面，聯合治療組的體重增加0.33 kg，而單藥治療組為1.16 kg，都具有顯著差異。這些結果和既往HOME研究結果基本一致。MERIT研究中聯合治療組的總體療效和患者滿意度都更好。

肖新華教授：指南推薦，對於兩種或兩種以上口服降糖藥治療失效的患者，可選擇胰島素治療。如何提高起始胰島素治療的有效性和安全性？是單純的預混胰島素起始治療，還是預混胰島素加口服降糖藥的聯合治療？哪種方案更有效、更安全？MERIT研究提供了非常好的中國臨床證據。

研究設計上，二甲雙胍滴定階段，起始0.5 g qd，1周後加到0.5 g bid，最大劑量在2.5 g以下；在達到滴定劑量基礎上，起始胰島素用量為0.2 U/kg/d。在二甲雙胍達到足量情況下，如果血糖控制不好，再逐漸增加胰島素劑量。干預16周後的結果顯示，預混胰島素聯合二甲雙胍比單純的預混胰島素起始治療HbA_1c降幅更明顯（降低0.67%），同時在未增加低血糖情況下有效避免了體重增加和胰島素用量增加。MERIT研究結果非常具有臨床指導價值，有效減少了過去單純胰島素治療可能出現的風險，更有利於HbA_1c達標。

問：多種口服降糖藥治療不佳的T2DM患者優化降糖策略？

郭立新教授：對於多種口服降糖藥聯合治療不達標的患者，胰島素治療包括胰島素強化治療是重要選擇。但胰島素治療本身可增加體重和低血糖風險，以及高胰島素血癥可能帶來一系列問題，甚至包括生物安全性問題。怎樣有效、安全降糖，是臨床工作中需考慮的問題。MERIT研究顯示，在應用預混胰島素類似物強化治療的同時，如能聯合二甲雙胍，可實現胰島素用藥劑量減少以及更好的HbA_1c控制。所以，口服降糖藥聯合治療不達標的患者選擇治療方案時，對於沒有禁忌證的患者，二甲雙胍可作為聯合治療的重要選擇。該方案可增加降糖效果和安全性，避免不良反應的發生，實現優勢互補。

肖新華教授：人們對於糖尿病的發病機制已經有了非常深入的認識，發現了多種新的致病機制，並開發了多種新的藥物。但糖尿病最核心的病理機制仍是胰島素抵抗和胰島功能障礙。二甲雙胍作為改善胰島素抵抗的藥物，在臨床應用已有60年。大量的循證醫學證據以及臨床實踐證明了其有效性和安全性，國內外指南都將其作為糖尿病治療的一線藥物，且作為全程用藥進行推薦。只要沒有禁忌證，二甲雙胍應一直保留在T2DM治療全程中。

問：從作用機制與臨床療效分析胰島素與二甲雙胍聯合治療優勢？

肖新華教授：二甲雙胍作用機制非常複雜，雖沒有完全闡明，但越來越清楚。比較明確的機制包括通過激活 腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）途徑達到調節能量代謝的作用；近年來關於腸道的研究也為二甲雙胍作用機制提供了新的視角，除了增加腸道葡萄糖代謝、降低腸內葡萄糖吸收外，還有研究發現二甲雙胍可通過激活腸粘膜中AMPK活性及改變腸道微生物來促進胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）分泌，還有科學家指出可能存在腸-腦-肝軸，最終調節肝葡萄糖生成，以此達到整體改善胰島素敏感性的作用。胰島素刺激和增加脂肪合成代謝，而二甲雙胍可減少脂肪合成，促進脂肪分解，二者聯合可減少體重增加以及水鈉瀦留的風險。

郭立新教授：在臨床療效方面，2009年HOME研究顯示，胰島素治療聯合二甲雙胍可以減少胰島素用量達19.63 U/d，且體重增加也減少3.06 kg。哥本哈根研究以及瑞典的薈萃分析都顯示胰島素聯合二甲雙胍之後，降糖療效明顯提高，且不良反應發生風險減少。MERIT研究也得到了類似結果，積累了中國人的證據，顯示在多種口服降糖藥治療不達標的患者中，應用預混胰島素治療同時聯合二甲雙胍，能夠取得更加良好的降糖療效，減少體重增加，並提高生物安全性和患者滿意度，為以後的臨床實踐積累了更多證據。